10 Antibiotice curs 1 UMFCD PDF

Preview

Summary

notițe curs farmaco 2017 UMFCD edit super...

Description

ANTIBIOTICE (AB) Chimioterapice antimicrobiene GENERALITATI Salavarsan sau compusul 606–primul succes al lui Paul Erlich(derivat de Ar-ttt sifilisului la soricei infectati) Prontosil – alt colorant (rosu) – e de fapt un promedicament care in org se trasnf in sulfamida = prima sulfamida antibacteriana Fleming in 1928 descopera ca penicilinum notatum produce penicilina Selman Abraham Walkman → strptomicina ; el a lansat conceptul de era a antibioticelor; Rel de ANTIBIOZA = rel pe care o dezvolta microorganismele unul impotriva celuilalt prin care acestea secreta substante cu toxicitate specifica asupra speciilor concurente = antibiotice Substante cu aceleasi proprietati dar care nu se gasesc in natura = chimioterapice antibacteriene Antisepticele si dezinfectantele = substante care omoara neselectiv microbii → nu pot fi utilizate in ttt bolilor sistemice  Antisepticele – pentru substante vii  Dezinfectante – pentru substante nevii Chimioterapicele AB au in general structuri chimice care nu se gasesc in natura (aa condensati, zaharuri aminate, sisteme inelare) - Derivati ai acidului Penicilanic → peniciline - --------“”------------- Cefalosporanic → cefalosporine Aceste doua sunt -lactamine (au o legatura  lactamica) - Mai multe zaharuri aminate → Aminoglicozide - 4 cicluri de cate 6 atomi de C → Tetracicline - Nucleu foarte mare → Macrolide - Derivati sulfonamidici → sulfamide

Definitii: AB = un compus natural care e produs de microorg din genuri specifice (ex: penicilium sau streptomices) Chimioterapice de sinteza= compusi asemanatori AB dar care sunt obt prin sinteza chimica Chimioterapicele pot fi antibacteriene /antivirale /antifungice /antituberculoase /anticanceroase Antiseptice = subst chimica cu propr antimicrobiene care prezinta act neselectiva si care e util pentru distrugerea micr de pe supr vii (maini ) – alcool etilic, apa oxigenata, tinctura de iod Dezinfectante = subst cu act antimicrobiane, neselectiva , cu act pe suprafete (Sali de operatie, instrumentale ) - formaldehida, fenol, cloramiele – au toxicitate marcata deci nu se utilizeaaza la om Obs: AB – M care combat infectiile prin inhibarea cresterii si reproducerii bact → omorarea bacteriei sau impiedicarea multiplicarii lor. Mec de actiune se bazeaza pe dif semnificative intre cel bact si cel org uman Cand au fost puse pe piata in 1903 ,Paul Erlich incarca sa obt un glont fermecat (sa act tintit pe cel microbiene). NU se prea poate – nu exista nici un AB ideal Ab au actiune toxica asupra org → poate fi specifica sau selectiva

Caracteristicile AB: Selectivitatea – afinitatea fd o anumita struct particulara microbiana – ea trebuie sa fie diferita de structurile care apatin org uman (macroorganism). Cu cat aceastra struct. e mai diferita de macroorg→ efect mai bun Specificitatea : AB are act pe o structura specifica pentru specia bacteriei, necesara pentru supravietuirea ei → prin actiune pe ea fie o omoara sau ii impiedica multiplicarea !Obs: In infectii cu mycoplasme sau MTB nu dam AB care au actiune pe perete ca nu au asa ceva! Chimioterapicele BACTERICIDE(omoara bacterii): Cefalosp., Peniciline, Aminogligozide etc. *De preferat la imunodeprimati  De tip ABSOLUT – omoara toti germenii – indiferent de faza (repaus sau multiplicare) o Aminoglicozide (streptomicina, genta, kanamicina ) o Polimixine  Detip DEGENERATIV – omoara germenii aflati in faza multiplicare (deci cu metab activ) o lactaminele : peniciline, cefalosporine o altele – carbapenemi, mono si tribactami Chimioterapice BACTERIOSTATICE : impiedica multiplicarea bacteriilor iar organismul le distruge prin propriul SI): Tetracicline,Cloramfeinicol, Macrolide (Eritromicina), Lincosamide (Clinda, Linco),Sulfamide  NU se asociaza un bacteriostatic cu un bacetricid DEGENERATIV pentru ca bacteriostaticul opreste multiplicarea bacteriana → bactericidul nu mai are cum sa actioneze;  Se pot insa asocia bacteriostatice cu bactericide ABSOLUTE; Toleranta microbiana = raporul CMI/CMB (concentratia minima bacteriostatica sau inhibitorie/ concentratia minima bactericida) Are la baza ideea ca orice AB are o doza la care incepe sa fie bacteriostatic = CMI Si o doza la care incepe sa fie bactericid =CMB Dar depinde si de microb (SA are toleranta mare fata de Penicilina G care de altfel e cons bactericid) La AB considerate Bactericide, CMI e foarte apropiat de CMB → toleranta e mica Fata de AB considerate Bacteriostatice, CMI e mult mai mic fata de CMB → toleranta e mare si se utilizeaza in practica doar ca bacteriostatice Exista si sit intermed– Eritromicina – care poate fi folosita si in doze bacteriostatice si in doze bactericide Concluzia – din sega: Un antibiotic este clasificat bactericid sau bacteriostatic, în funcţie de efectul pe care îl are la dozele obisnuite folosite în terapeutică..  CMB – concentrația minimă bactericidă (omoară bacteria)  CMI – concentrația minimă inhibitorie (inhibă multiplicarea)  CMI / CMB – toleranța față de antibiotic  

AnB bactericide – toleranță mică – CMI ~ CMB AnB bacteriostatice – toleranță mare – CMI > CMB (dar ?! cmi mai mic)

Mec de actiune: 1. inhibarea sint PERETELUI BACT  Lacatamine , carbapenemi si alte AB (glicoproteice – vancomicina; bacitracina)  mecanism : Penicilinele se fixeaza de PBP (penicilin binding protein) → impiedica activitatea enz → celula ramane fara perete → cel va fi supusa la p osm din ext (mediu ic e hiperton)→ intra apa → explozie osmotica cu elib in mediu ext a organitelor → moarte bacteriana Obs: penicilinele NU actioneaza asupra peretelui preformat, ci in momentul in care are loc sinteza sa (celulele fiice, imediat dupa diviziune trebuie sa inceapa sinteza) → AB bactericide DEGENERATIVE Selectivitatea ↑ - asigurata se faptul ca cel org nu au perete !Obs: In infectii cu mycoplasme sau MTB nu dam AB care au actiune pe perete ca nu au asa ceva! 2. act asupra MB CEL Chimioterapicele care act la nivelul mb antibacteriene sunt  Polimixinele (B sau C, Colistin)~detergenti (se insera in mb si ii modifica permeabilitatea → liza) Din cele precizate rezulta ca actioneaza pe mb preformata (G-) →AB bactericide ABSOLUTE Selectivitatea – data de faptul ca actioneaza doar pe mb celulare cu o anumita compozitie PL Aceste AnB au numeroase RA comparativ cu celelalte clase datorită selectivității reduse. !!! Celulele umane au si ele membrană celulară  chimioterapice antifungice – amfotericina B – clotrimazol, schetocomazol,  pe slide mai scrie de AB polienice – care din cate am gasit in carte sun antifungicele amfo.B si nistatin + ceva macrolide antifungice 3. inhibarea SINT PROTEICE – actune la nivelul ribozomal Dna GHITA: Proteinele sunt vitale pentru cresterea si dezvoltarea bacteriilor. Pentru sinteza lor: -Fie vorbim de replicarea ADN → presupune spiralarea lui prin enz specifica bacteriei = topoizomeraza 2 sau giraza bacteriaona ; → ulterior are loc trasctiptia (ARN pol ADN dep specifica bacteriei) →si sinteza proteica: ribozomal – subunit. 30s sau 50S → AB se fix pe ele →inhiba sint prot   

BACTERICID Inhibarea girazei bacteriene : chinolone - gener I ac nalidixic ABSOLUT - gener II - fluorochinolone Blocare ARN pol ADN dep : rifampicina, anticanceroase (fluxanticina ceva) Blocarea ribozomului Daca e reversibila →BACTERIOSTATIC (tetra, cloram,macrolide (eritro),lincos (linda, clinda) Daca e ireversibila (30s) → BACTERICID (aminoglicozide)

CARTE:  Anumite AB (aminoglicozidele) se fixeaza de 30S DAR si modifica transcriptia ARN → sinteza unor proteine toxice → ef. BACTERICIDE Obs. Acest mecanism probababil sta la baza postefectului terapeutic = mentinerea efectului AB multa vreme dupa ce acesta dispare din circulatie (probabil pana dispar aceste proteine toxice) Selectivitate ↑ – data de faptul ca ribozomii bacterieni sunt diferiti !!! NU vei asocia niciodata un bactericid cu un bacteriostatic degenerativ → ca bactericidul act in per de multiplicare iar cel bacteriostatic inhiba multiplicarea)

4. interferarea cu METABOLISMUL AC FOLIC ; AB astea “=” antimetaboliti (Sulfamidele; Trimetoprim) Antimetabolitii se fix de enz specifice care intervin in sint ac tetrahidrofolic → bact nu va mai sint un ac folic real, activ, pornind de la ac paraaminobenzoic (PABA), ci unul fals → false baze purinice sau pirimidinice utilizate pt sinteza; (Explicatia: microbii nu reusesc sa faca diferenta intre PABA si Sulfamida si in loc sa isi sintetizeze ac folic plecand de la factorul natural de crestere, isi sintetizeaza un analog, placand de la sulfamide; acest analog este inactiv metabolic → ef bacteriostatic) Sulfamidele au efect BACTERIOSTATIC Selectivitate - asigurata de faptul ca organismul preaia ac folic din alimente, nu si-l sintetizeaza CONCLIZII: 1. INHIBAREA PERETELUI BACTERIAN - AB care au efect bactericid degenerativ → NU se asociaza niciodata cu Bacteriostaticele - sunt f putin toxice pe org uman ca noi nu avem perete cel - nu se dau la inf cu Mycoplasme (Mycoplasmele sunt rezistente natural la peniciline) 2.ACT PE MB CEL - efect detergent → modifica permeabilitatea si distrug mb → bact pierede componentele citosolice → x_x -efect bactericid absolut (mb celulara exista indiferent de faza in care se afla bacteria) POLIMIXINA B E, AB POLIETILEICE -f toxice pt organism (si noi avem mb) → selectivitatea clasei e redusa 3.SINTEZA PROTEICA -selectivitatea e mare pentru AB care interfera prin fixarea de subunitatile ribozomale (ca la om sunt altfel) si nu avem nici ARN pol ADN dep Mec  Asupra arn girazei → bactericid absolut  ARN pol ADN dep : rifampicina → bactericid absolut  Ribozomal:  fix REVERSIBILA de 50s/30s: tetra, cloram, eritro,clinda , lincosam → ef de tip BACTERIOSTATIC  Fix IREVERS de 30 s : aminoglicozide → BATERICID absolut 4. Interferarea proc metabolice -interfera cu ac folic si th4 Sulfamide si trimetoprim – au structura asem cu ac paraaminobenzoic ; bacteria cand face sint de ac folic porneste de la acest PABA, pe care il incurca cu sulfamide si trimetoprim → ac folic fals → ef BACTERIOSTATIC

SPECTRU ANTIMICROBIAN Spectru = totalitate tulpinilor as caruia act un anumit tip de Ab

Principale: germeni G + / - si Chlamydii, Ricketsi Mycoplasme (cei 3 = germeni de tranzitie) Daca ai o pneumonie streptococica → dai penicilina (ca ea are spectru ingust, in special pe G+) → incerc sa tratez P cu ceva care are spectru cat mai ingust ca sa nu creez rezistenta Spectru limitat: izoniazida – doar pe Mycobacterii → de elctie in inf cu MBT Polimixina – doar pe G-

In gust : (1) penicilina G – act pe B G+ si C G+/ (2) streptomicina – C G +/ - si B G(eritromicina are spectru de tip penicilină G dar este activă si asupra unor germeni de tranziţie) (aminoglicozidele au spectru de tip streptomicină) Penicilina G si streptominicina isi completeaza spectrul; au si mecanisme de act diferite (sterpto e pe sint prot; penicilina pe perete); in plusu unul e bactericid degenerativ (penicilina) si celalalt e absolut (strepto)→ SE ASCOAIZA Obs. : Tetracicline : C si B si G + si - + cei 3 (R,C,M) Larg: Sulfamidele si Cefalosp (de gener III si IV) au spectru larg Peniciline cu spectru larg (Ampicilina si amoxicilina) –spectru usor largit spre dr.(include unii B G -)

FC 1. Cale de administrare Unele sunt polare → cu cat e mai polara se abs mai putin → nu se dau oral 2. Absorbtia Ramane sau nu M repsectiv cantonat la niv intestinului ? de ex, in diaree infectioasa dau AB care nu prea se abs in IS, ci in IG prin retrodifuzie (ca sa aiba efect) ~ TETRACICLINA 3. Distributia Traverseaza sau nu BHE ? → sunt multe infectii meningelae sau encefalite/ meningo-encefalite → stim ca ab e activ pe germentul respectiv dar nu am cum sa il adm daca nu trece BHE → e important sa stii 4. Metabolizarea → unele AB prin glucuronoconj hepatica → compusi inactivi → ai grija la P cu inf biliare ~ colangite, colecistite etc sau in inf urinare 5. Patrunderea in tesuturi  CLORAMFENICOLUL se c% in gg limf (mai mult ca ampicilina) → de electie in ttt febrei tifoide (Salmonelele se aduna in gg limf si se multiplica)  AMPICILINA – c% in bila de 200 > decat in sange → f eficienta in ttt colecistita, angiocolita etc  AMPICILINA, AMINOGLICOZIDELE, SULFAMIDELE – se c% bine urinar → utile in unele inf Maj infectiilor urinare sunt prod de E.Coli (care poate fi distrus de cele 3) → se dau in inf urinare mai ales ampicilina si sulfamidele (si aminoglicozidele se pot da ca au ef pe Ecoli si se concetreaza in urina, insa ele acumuleaza c% mari in sp peritubular → daca se dau in tp indelung (> 2sap) in doze mari au ef toxic pe rinichi → nefrita interstitiala → IRA)  Deci aminoglicozidele sunt NEFROTOXICE ( ele se acumuleaza si in urechea int→ OTOTOXICE)  Sulfamidele se c% atat de mult in urina incat pot sa pp la nivel urinar → cristale – care pot sa determine leziuni → HEMATURIE si chiar IR ; REGULA: mereu cand prescri o sulfamida ii zici P sa bea multa apa (200ml) dupa fiecare sulfamida 6. DOZE AB au cinetica de ordinul 1 → prin adm de doze repetate se atinge c% plasmatica eficace(in platou)= c b-cida/ b-statica (fct de tipul ab). → Pentru atingerea dozei se dau doze uzuale de M. Daca dau doze mai mici, se ajunge la o val sub platou → M bactericide vor avea efect bacteriostatic → apare rezistenta; CONCL: Sa nu ne fie frica de doze MARI (ca inveti RA si monitorizezi) ci de doze mici (subdozarea da REZISTENTA)

!!! noi adm AB in functie de T ½ ; Un AB se da la intervale de timp fct de t ½ : - daca T½ e scurt (2-4 h) → intervalul intre adm va fi max din 6 in 6 ore (nu 8 ore; NU se da AMPICILINA la 8 ore ca iar ajungi la c bacteriostatica) - durata toatal a ttt cu AB 5-7 10 zile; niciodata mai putin de 5 zile; o singura exc : azitromicina se poate da 3 zile ca ea ramane cantonata mult timp in org si t (macrofage)

INSUFICIENTA RENALA Un P cu IR se monitorizeaza (cl cr) → trebuie sa ajustam dozele si per de adm mai ales daca: - AB e unul cu It ↓ si daca - P are in ttt si alte medicamente nefrotoxice; REGULA: DOZA initiala de AB nu se modifica, ci doar cele ulterioare sau intervalul dintre administrari; Poti sa ajungi sa dai un nefrotoxic la un P cu IR la 18-24-chiar 36 de ore Deci la un P care nu are IR NU dai asa NICIODATA ca ii creem rezistenta!!! Cl cr – val 50-80 ml/min : se reduce doza la jum dar nu se modifica intervalul intre adm 10-50 ml/min : se reduce doza la jum si se dubleza intrervalul de timp dintre adm De pref sa se inloc cu un med care nu are elim renala (ceva cu metab hepatica) Obs: Adm la nn - la intervale de 36 de ore!!! (Am zis mai sus ca aminoglicozidele sunt nefrotoxice → e obligatoriu sa ajustam dozele la P cu IR) INSUFICIENTA HEPATICA: Functia hepatica e mai greu monitorizata fd cea renala; REGULA: - IH usoara si moderata → NU se vor reduce dozele - IH severe → ajustarea dozelor DAR vom recomada inloc cu un M care se metab renal Hepatotox: tetracicline, cloramfenicol, macrolide(eritro), izoniazida Cloramfenicolul NU se va utiliza la P cu afectiuni hepatice Daca are si IH si IR: Nu avem regula, dar vedem care e ai grava → daca IH > IR → adm AB cu elim renala si se ajusteaza dozele in functie de Cl cr → daca IR > IH → dam Ab cu metab hepatica si se reduc dozele la 1/2 Tetraciclinele se elim atat prin metab hepatica cat si renala → NU SE DA TETRACICLINA SIGUR 7. Interactiuni medicamentoase: - ef inductor enz : rifampicina → det scaderea efcacit contracept orale (→ ! cele care iau ttt cu rifampicina sa ia alte metode contracept) - ef inhibitor enz : macrolide (eritromicina) → trombostop (acg), fenobarbital, digoxina (toate med cu metab hepatica) -NU se adm IV concomitent, in ac seringa, AB aminoglicozidicee cu INSULINA (insulina antagonizeaza gentamicina = amingolicozid)

REACTII ADVERSE RA sunt de 3 tipuri: A. Toxice B. Alergice C. Biologice sau microbiologice A. TOXICE - dep de doza  suntem nevoiti sa dam doze mari in infectii severe, sepsis sau la imunocompromisi → dozele mari de AB (adm mai ales inj IV sau perfuzie IV) sevor adm doar intraspitalicesc cu monitorizare → daca apar RA se vor modica dozele fct de nivelele bactericide din ser (la curs a zis ca se modifica in fct de bacteriemie).  Atentie la IH si IR!

-SNC : convulsii, confuzie, mai ales peniciline si cefalosp dar si chinolonele si aminoglicozide ! daca ascoiem si AINS (ca si ele pot da convulsii) -SNP : durere si parestezii , in special prin aminoglicozide -ureche interna – componenta acusita sau vestibulara – apare la doze terapeutice mari de aminoglicozide – (genta, vanco); eritromicina da si ea dar rarut; (apare si la furosemid → evita asocierea) Monitorizsre: daca apare tinitus (primul semn de af a urechii interne) → daca apare schimbi AB

-oase si dinti : tetraciclinele – ca formeaza chelati cu Ca → compus inactiv → se depune in oase si dinti → afecteaza formarea dentitiei la fat → NICIODATA nu se dau tetracicline incepand cu trim 2 si 3 si NICI la copii DECAT T½ si < 5 ZILE de ttt Rezistența dobândită Într-un singur pas – la primul contact cu AnB În mai mulți pași – iniţial apar microbi toleranţi la antibioticul cu care au venit în contact, iar apoi dintre ei se vor selecţiona, în etape succesive, germeni tot mai rezistenţi. În acest caz frecvenţa de apariţie a rezistenţei depinde de concentraţia antibioticului la locul de acţiune. Antibioterapie incorectă: Doze mici de AnB Nerespectarea intervalelor dintre administrări Nerespectarea duratei tratamentului cu AnB Rez dobandita – mutatii genetice (transmitere si pe vertical si pe orizontala – aceasta se face prin plasmide)  se transmite ereditar de la o generaţie la alta; generaţiile de bacterii se succedă foarte rapid →transmitere pe verticală a informaţiei genetice în cadrul aceleiasi tulpini  transmitere pe orizontală, între bacterii din tulpini diferite –via plasmide

Antibiograma: NU lua mot a mot ce iti da ABG In inf cu stah → faci ABG → iese sens la gentamicina DAR p are encefalita → tii seama de: -particularitate de cinetica (nu trece BHE deci degeaba o dau) - P are si IR Deci AB e importanta dar trebuie asociata mult cu clinica Utilizare AB -ttt curativ si etiologic al infectiilor; - ttt profilactic DOAR in -profilaxia RAA (3 luni) -endocardita bacteriana - contactii P cu meningita menigo, scarlatina, sifilis - ttt infectiilor urinare recidivante (problema e de fapt ca infectia urinara intiala nu e tratata corect; ttt corect in inf urinara tine 3-6-chiar 9 luni de zile → de aia inf urinara e o mre problema a femei, mai ales gravida → trateaza corect)

Asociere: 1. Asociem 2 AB cu mec de act diferite 2. Niciodata 2 AB cu aceleasi risc de RA toxice 3. Putem sa asociem 2 Bactericide sau 2 Bacteriostatice 4. NU vom ascocia niciodata un bactericid absolut cu un bacteriostatic 5. NU se ascociaza niciodata un bactericid degenerativ cu un bacteriostatic 6. Asociem un chimioterapic degenerativ cu unul absolut DURATA ttt cu AB  5-7 zile pana la 14(durata si mai mare la DZ sau acoolici) In INFECTII ACUTE:  Endocardita bacteriana acuta – 6 sap In INFECTII CRONICE  3 luni – abcesele pulm  6 luni - osteomielita  6 luni initial- acum s-a ajuns la 2 ani de zile – TB (ca avem mycobacterium rezistente la chimoterapice)  12 luni – lepra TERAPIA AB EMPIRICA De multe ori trebuie sa incepi ttt cu Ab pana sa ai ABgrama (ca dureaza 48 de ore// e scupa // e seveera infectia) → terapie empirica – se bazeaza in principal pe informatiile epidemiologice (ce crezi ca ar putea sa cauzeze infectia respectiva) si se incerca acoperirea prin AB a cat mai multor germeni posibil implicati; De luat in cosiderare: SI al P, IH, IR, posibilele RA, posibla rezistenta a bacteriilor si costul ttt Ex: otita acuta medie – in general e det de H.I. sau Moraxella catarrhalis → se va adm un AB cu spectru larg, care sa ii acopere : Amoxicilina, cefalosporine (ceftriaxona) sau macrolide (claritro) In majoritatea cazurilor, AB ales empiric va fi eficace (se recomanda totusi recoltarea de probe inainte de inceperea ttt empiric penru a-l putea schimba in cazul in care nu merge, dupa primirea rezultatelor)

CHIMIOTARAPICE – lactamice 1.AB care actioneza pe perete AB  LACTAMICE (lactamine) Peniciline Cefalosporinei Carbapenemi Monobactami Tribactani

AB GLICOPEPTIDICE Vancomicina si tecoplanina

Toate au la baza inelul betalactamic Mec de actiune: inhiba transpeptidazele bac...