3. Le giunzioni cellulari PDF

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L GIU ZIO I C LLULARI

LE GIUNZIONI OCCLUDENTI Le zonule aderenti Struttura delle zonule occludenti Funzioni delle zonule occludenti Le fasce occludenti Barriera emato-encefalica Barriela emato-testicolare LE GIUNZIONI ANCORANTI Le zonule ancoranti I desmosomi Gli emidesmosomi LE GIUNZIONI COMUNICANTI Struttura delle giunzioni comunicanti Funzioni delle giunzioni comunicanti

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L GIU ZIO I C LLULARI Le giunzioni cellulari sono delle complesse interazioni che si stabiliscono tra cellule e con la matrice extracellulare. La funzione principale di queste giunzioni è quella di mantenere la struttura e l’integrità del tessuto. Inizialmente si credeva che le cellule fossero strettamente adese tra loro ma, grazie al microscopio elettronico, è stato visto che le cellule epiteliali sono separate tra loro da uno spazio di 10-30 nm, spazio occupato dai liquidi interstiziali che favoriscono lo scambio di metaboliti tra l’epitelio avascolare e la rete capillare situata nel connettivo sottostante. I dispositivi giunzionali si dividono in: • Giunzioni occludenti, che chiudono gli spazi tra cellule adiacenti • Giunzioni ancoranti, che mantengono l’adesività tra cellule • Giunzioni comunicanti, che formano dei canali per il collegamento funzionale tramite il passaggio di ioni e piccole molecole

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GIUNZIONI OCCLUDENTI Le giunzioni occludenti sono linee di adesione strette delle membrane che sigillano gli spazi. Si dividono in:

• Zonule occludenti, disposte a cintura • Fasce occludenti, sparse in determinate zone

Dove si trovano? • •

Tessuto epiteliale (epitelio intestiale, alveoli polmonari, endotelio) Sistema nervoso (cellule ependimali)

Le zonule occludenti Le zonule occludenti rendono impermeabili gli spazi intercellulari. Si trovano sulla superficie laterale delle cellule e impediscono il passaggio di molecole tra cellule.Il livello di impermeabilizzazione dipende dal numero di linee di fusione che si formano, il quale varia da epitelio a epitelio.

Struttura delle zonule occludenti Le zonule occludenti possiedono 2 componenti: • Proteine transmembrana • Proteine di ancoraggio Le proteine transmembrana sono: • Claudine: queste proteine comprendono circa 27 isoforme e sono necessarie e sufficienti per la formazione delle giunzioni. • Occludine: queste proteine non sono sempre presenti, di conseguenza il loro funzionamento non è stato completamente compreso • JAMs: possiedono un unico dominio transmembrana e contribuiscono a mantenere la stabilità della giunzione. Queste proteine possiedono: • Un dominio extracellulare, che interagisce con il dominio extracellulare di altre proteine appartenti ad altre cellule • Un dominio citoplasmatico, che interagisce con le proteine di ancoraggio Le proteine di ancoraggio sono: • ZO-1 • ZO-2 • ZO-3 le quali interagiscono da un lato con claudine e occludine e dall’altro con i microfilamenti di actina che stabilizzano la giunzione 3

Funzione delle zonule occludenti Le zonule occludenti possiedono principalmente due funzioni: • Costituiscono una barriera di permeabilità protettiva e selettiva che separa due componenti funzionalmente differenti. Le giunzioni occludenti separano completamente i compartimenti luminale e intercellulare, come il lume di un organo e i tessuti sottostanti (epitelio intestinale). • Mantengono polarità morfo-funzionale che caratterizza le cellule del tessuto epiteliale. Esse formano un vero e proprio cancello, definito fance barrier. Questo cancello divide la membrana plasmatica in due domini: ‣ Dominio apicale, orientato verso una cavità corporea ‣ Dominio baso-laterale, che si rapporta con la lamina basale e la matrice extracellulare. Ognuno di questi domini possiede caratteristiche e funzioni specifiche che dipendono dalle proteine e i complessi proteici presenti sulla membrana. Grazie a questa barriera le proteine non possono diffondersi da un dominio ad un altro, garantendo lo svolgimenti di specifiche funzioni nel dominio corretto.

Le fasce occludenti Le fasce occludenti possiedono una struttura molto simile alle zonule. Le fasce, a differenza delle zonule, sono disposte in maniera discontinua e asimmetrica. Queste giunzioni si trovano sopratutto nelle cellule M e negli interociti adiacenti.

Barriera emato-encefalica La barriera emato-encefalica è una barriera che impedisce il libero passaggio di molecole dai vasi sanguigni ai neuroni e le giunzioni occludenti sono posizionate nelle cellule endoteliali dei vasi sanguigni.

Barriera emato-testicolare La barriera emato-testicolare si trova nei tubuli seminiferi del testicolo e separa il comportamento basale, dove sono presenti gli spermatozoi, dal compartimento luminale.

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LE GIUNZIONI ANCORANTI Le giunzioni ancoranti sono costituite da proteine di adesione transmembrana che permettono l’ancoraggio di due cellule adiacenti o di una cellula con la matrice extracellulare. Si dividono in: • Zonule aderenti, che ancorano due cellule e si distribuiscono a cintura • desmosomi, che ancorano due cellule e si trovano sparse in alcune zone • emidesmosomi, che ancorano la cella alla matrice Le giunzioni ancoranti sono costituite da due tipi di proteina transmembrana: • Le caderine, che ancorano due cellule adiacenti • Le integrine, che mediano l’interazione tra cellula e matrice Grazie a queste giunzioni, l’epitelio, nel quale si trovano in maniera abbondante, può funzionare come una lamina cellulare omogenea compatta e resistente a stimoli meccanici.

Le zonule aderenti Le zonule aderenti si trovano nella regione apicale, subito sotto le giunzioni occludenti e si estendono lungo tutto il perimetro della cellula disponendosi a cintura. Esse sono inoltre supportate dai filamenti di actina. La proteina che costituisce queste giunzioni è la caderina: • Caderina E, situata nelle cellule epiteliali • Caderina N, situata nelle cellule mesenchimali • Caderina P, che si trova nella placenta • Caderina VE, presente nelle cellule endoteliali La caderina possiede due domini importanti: Un dominio citoplasmatico, il quale si connette alle catenine che fungono da proteine di ancoraggio come α-catenina, β-catenina e γ-catenina che a loro volta ancorano i filamenti del citoscheletro. • Un dominio extracellulare, costituito da caderine Ca2+ dipendenti. Il dominio extracellulare quindi presenta un sito di legame per Ca2+ e, grazie alla presenza di questo legame, due cellule possono ancorarsi tra loro poiché i domini extracellulari di caderine appartenenti a cellule diverse interagiscono con la stessa molecola di Ca2+. La molecola di Ca2+ è quindi essenziale per mantenere il legame, infatti, in assenza di questa, si ha la dissociazione cellulare. •

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I desmosomi I desmosomi sono un tipo di giunzione ancorante che si trova soprattutto nelle cellule epiteliali, ma anche in altri tipi di tessuto sottoposti a a stress meccanici come la mucosa dell’intestino, dello stomaco, delle tube uterine e dell’utero. Queste, a differenza delle zonule aderenti, non si estendono in tutto il perimetro ma si trovano solo in alcune zone, assumendo la caratteristica distribuzione a moneta. Inizialmente si credeva che le cellule fossero strettamente adese tra loro. In realtà, le cellule sono separate tra loro da uno spazio di 25 nm, occupato da un fitto intreccio proteico appartenente alle porzioni extracellulari delle proteine transmembranali che costituiscono le varie giunzioni. Anche i desmsomi possiedono proteine appartenenti alla famiglia delle caderine: • Desmocolline DCS, dette anche caderine desmosomiali • Desmogleine DSG, che interagiscono tra loro mantenendo le cellule giustapposte In corrispondenza di queste giunzioni, al di sotto della membrana plasmatica, si forma una placca elettrondensa verso la quale convergono i filamenti del citoscheletro. Essa contiene varie proteine: • La placoglobina, che lega desmocolline e desmogleine; • La placofilina, che lega i filamenti intermedi alla placca; • La desmoplachina, che collega i filamenti intermedi alla placoglobina. I desmosomi possono trovarsi in due diverse isoforme, le quali vengono dinamicamente controllate da motori microtubulari, come chinesine 1 e 2. Questi motori molecolari trasportano rispettivamente la desmogleina e la desmocollina nei siti di adesione. Queste giunzioni quindi possiedono due momenti funzionali diversi e reversibili regolate dalla concentrazione del calcio.

Gli emidesmosomi Gli emidesmosomi sono giunzioni posizionate sul dominio basale della cellula, ancorando quest’ultima alla lamina basale su cui poggia e alla matrice extracellulare. Le proteine che costituiscono gli emidesmosomi sono: • Le integrine α • Le integrine β il cui dominio extracellulare lega proteine della matrice come fibronectina, tropocollagene e laminina.

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GIUNZIONI COMUNICANTI Le giunzioni comunicanti formano un canale tra due cellule e vengono definite gap junction o ancora sinapsi elettriche nelle cellule nervose. Questo canale permette il collegamento funzionale tramite carie e piccole molecole che passano velocemente da una cellula ad un’altra. In corrispondenza di queste giunzioni, le cellule distano tra loro di 2-3 nm, formando uno spazio occupato dalle particelle proteiche che costituiscono la giunzione stessa.

Struttura delle giunzioni comunicanti La proteina alla base di questa giunzione è la connessina (Cx), una proteina formata da 4 domini domini transmembrana, i quali sono collegati tra loro da due anse extracellulari e un’ansa intracellulare, che permette il collegamento al citoscheletro. Quindi entrambe le estremità , N-terminale e C-terminale, si trovano sul versante citosolico. Sulla membrana plasmatica di entrambe le cellule, 6 connessione si uniscono tra di loro a formare un connessone, detto anche emicanale, che rappresenta metà della giunzione. Tramite l’unione di due emicanali si forma la giunzione comunicante.

Funzioni delle giunzioni comunicanti • • • • •

Mantengono l’omeostasi cellulare e tissutale Regolano il differenziamento Regolano proliferazione cellulare Partecipano ala determinazione dell’asimmetria destra-sinistra Sono responsabili del bystander effect: quando una cellula compromessa per danno o malattia inizia il processo di morte cellulare, trasmette segnali a cellule connesse tramite giunzioni comunicanti, provocandone la morte.

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