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Tarea Resumen Páncreas
Dr. Acevedo...

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UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DEL ESTADO DE MORELOS FACULTAD DE MEDICINA FISIOLOGÍA II Mitlanian López Yasmin, 4ºA

UNIDAD 5: PÁNCREAS ENDÓCRINO. METABOLISMO CELULAR. 5.1 Localización e histología Se halla situado por delante de los gruesos vasos abdominales y corresponde a la altura de la primera y segunda vértebras lumbares. Está posicionado en dirección transversa entre la segunda porción del duodeno y el bazo y se fija al primero por medio de tractos conjuntivos. También se fija por medio de los vasos y canales excretores de la misma glándula. Se fija a la pared posterior del abdomen, particularmente en su cabeza y cuerpo, por medio de peritoneo. El conducto de Wirsung recorre toda la longitud del páncreas y desemboca en el duodeno a la altura del ámpula de Vater (misma donde se introduce el colédoco). El esfínter de Oddi rodea la ampolla de Vater y controla el flujo de bilis y jugo pancreático, impidiendo el reflujo de estos. Histológicamente se puede mencionar que una capa delgada de tejido conjuntivo laxo forma una cápsula alrededor de la glándula desde donde se extiende el tabique que divide al páncreas en lobulillos difusos. Dentro de esos lobulillos, un estroma de tejido conjuntivo laxo rodea las unidades parenquimatosas. En medio de los lobulillos grandes cantidades de tejido conjuntivo rodea a los conductos, vasos y nervios. En el tejido que rodea al conducto pancreático existen glándulas mucosas que drenan hacia éste. Al ser una glándula mixta, tiene componentes tanto exocrinos (enzimas en jugo pancreático indispensables para la digestión) que están distribuidos en toda la glándula como componentes endócrinos (insulina, glucagón, somatostatina) que se encuentran en cúmulos celulares llamados Islotes de Langerhans. Páncreas Exocrino Siendo tema poco relevante para la unidad, se tocará está porción del páncreas de manera rápida y concisa. Sus unidades secretoras o adenómeros son de forma acinosa o tubuloacinosa y están formadas por un epitelio simple de células serosas piramidales. Hay poco tejido conjuntivo periacinoso. El conducto intercalar por el que se secretan los precursores enzimáticos digestivos comienza dentro del adenómero mismo (células centroacinosas). Las células acinosas por su parte tienen gránulos de cimógeno acidófilos en el citoplasma apical, mismos que contienen una enorme variedad de enzimas digestivas de manera inactiva. Algunas de estas enzimas son las endopeptidasas proteolíticas (tripsinógeno y quimiotripsinógeno) y exopeptidasas proteolíticas (carboxipeptidasa y proaminopeptidasa), enzimas amiolíticas (a-amilasa), lipasas y enzimas nucleolíticas (desoxirribonucleasa y ribonucleasa). Es importante destacar que

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las enzimas mencionadas están de manera inactiva y solo se activan al alcanzar la luz del intestino delgado. La secreción exocrina del páncreas está controlada de manera hormonal por medio de la secretina (secreción alta en HCO3 y pocas enzimas) y la colecistocinina (secreción de proenzimas), pero también está controlada de manera nerviosa por medio de fibras parasimpáticas (estímulo de actividad de las células acinosas y células centroacinosas), fibras simpáticas (control del flujo sanguíneo). Páncreas Endócrino Los Islotes de Langerhans pueden contender unas pocas células o varios centenares de ellas dispuestas en cordones cortos que están rodeados de una red de capilares fenestrados. Existen tres tipos celulares principales:  Células A (alfa): Constituyen entre el 15% y 20% de la población insular en humanos y generalmente están en la periferia de los Islotes. Son las encargadas de secretar glucagón y contienen gránulos de secreción de tamaño uniforme y distribución junta entre si donde se almacena la hormona mencionada.  Células B (beta): Constituyen el 60-70% del total de células insulares y en general están en la porción central. Secretan insulina y los gránulos de secreción donde se almacena la hormona tienen centros poliédricos densos que, se cree, es insulina cristalizada.  Células D (delta): Constituyen entre el 5 y 10% del tejido pancreático endócrino total y están, al igual que las células A, en la periferia de los islotes. Secretan somatostatina a partir de su almaenamiento en gránulos más grandes que los anteriores. Además de estos tipos celulares existen otras células insulares menores que corresponden al 5% de este tejido y que incluyen las Células PP o F (Polipéptido pancreático), Células D1 (Péptido intestinal vasoactivo), Célula Enterocromafín (Secretina, motilina, Sustancia P) y Células Epsilon (Ghrelina). Si bien no existe evidencia clara sobre la presencia de células G en los islotes, la gastrina también podría ser secretada por una o más células insulares. 5.2 Hormonas pancreáticas Todas las hormonas secretadas por el páncreas endócrino regulan funciones metabólicas de manera sistémica, regional (en tubo digestivo) o local (en el mismo islote). A grandes rasgos, la insulina es la principal hormona secretada por el páncreas y ésta disminuye la concentración de glucosa en sangre, por lo tanto, se le denomina hormona hipoglucémica. El glucagón tiene una función antagónica a la de la insulina ya que aumenta la concentración de glucosa en sangre, es hiperglucémica. La somatostatina tiene la función de inhibir la secreción de insulina y glucagón. En los apartados 5.3, 5.4 y 5.5 del presente trabajo se explica más a detalle la función de cada hormona mencionada. Hablando de la regulación del Islote al que pertenecen las células secretoras de las tres hormonas mencionadas, se puede decir que se da principalmente por niveles glucémicos. Una glucemia superior a la normal (70mg/dl) estimula la liberación de insulina desde las Células Beta, misma que conduce a la captación y almacenamiento de

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glucosa por parte del hígado y del músculo. Por un sistema de retroalimentación negativo, la consecuente disminución de la glucemia detiene la secreción de insulina. Así mismo, una concentración alta de ácidos grasos estimula la liberación de insulina, igual que la gastrina, la CCK y la secretina circulantes. La CCK liberado por las células A del islote actúa como mecanismo parácrino para estimular la secreción de insulina por las células B. Lo contrario sucede con la secreción de glucagón, que es detonada por una glucemia inferior a 70mg/dl o una concentración baja de ácidos grasos en la sangre. Los Islotes tienen inervación tanto simpática como parasimpática y 10% de las células insulares tienen terminaciones nerviosas en contacto directo con la membrana, pero existen uniones en hendidura entre estas que transmiten los fenómenos iónicos desdencadenados por transmisores sinápticos entre todas las células. La irrigación del páncreas es relevante también en la actividad del islote, ya que éstos reciben el 10 o 15% del flujo sanguíneo a pesar de ser únicamente 1 o 2% de la masa total. Hay dos patrones de flujo en estos islotes. El más común es el ingreso de sangre en el centro del islote, irrigando primero esta zona y posteriormente esparciéndose después a la periferia. El segundo, menos común, las arteriolas ingresan a la periferia de los islotes y se ramifican para irrigar el centro. En los humanos, es más probable que los capilares lleguen primero a las células A y D de la periferia y posteriormente a las células B. De este modo, la sangre que llega a las Células B siempre ha irrigado primero a las otras dos. Es por esta circulación en cascada que la inhibición de la insulina hacia la secreción de glucagón se ve de cierta manera alterada. Los capilares eferentes abandonan el islote y se ramifican alrededor de los acinos del páncreas exócrino de tal forma que las secreciones del isote pueden regular las células acinosas hasta cierto punto. La insulina, el péptido intestinal vasoactivo y la CCK estimulan la secreción exócrina, mientras que el glucagon, el polipéptido pancreático y la somatostatina la inhiben. 5.3 Insulina, de la química a su acción celular La insulina se sintetiza dentro de las células B del páncreas y se forma como una proteína hecha de dos cadenas polipeptídicas unidas por puentes disulfuro. Se sintetiza en un principio como una cadena polipeptídica de 110 aa llamada preproinsulina. Ésta tiene una secuencia de señal aminoterminal que es necesaria para que ingrese al RER. Al hacerlo, la secuencia de señal se escinde proteolíticamente para formar preinsulina que tiene forma de letra G con puentes disulfuro en la parte alta del asa (procesamiento postraduccional). Durante el envasado y almacenamiento de la proinsulina en el aparato de Golgi, una enzima símil catepsina escinde la mayor parte del asa inferior (Péptido C), lo que deja una cadena A de 21 aa unida transversalmente por puentes disulfuro a la parte alta del asa que se convierte en cadena B de 30 aa. El péptido C se almacena en vesículas y se libera junto con la insulina a pesar de no tener una función fisiológica clara, pero es útil su detección en sangre y en orina para evaluar la actividad secretora de las células B. Es de utilidad clínica para determinar la función de Células B residuales en pacientes tratados con insulina, para distinguir entre diabetes tipo 1 y tipo 2, para diagnosticar un insulinoma y para evaluar evolución de un trasplante de páncreas.

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En cuanto a la cinética de la insulina, se destaca que tiene una vida media de 3 a 5 minutos, se cataboliza por insulinasas en el hígado, riñón y placenta y casi el 50% se elimina en un solo paso por el hígado. Se secretan aproximadamente 30 unidades de insulina por día en el ser humano en episodios que se inician de 8 a 10 minutos posteriores a la ingesta de alimentos y que alcanza concentraciones máximas en 30-45 minutos. Las cifras regresan a la normalidad en 90 a 120 minutos. Existe secreción basal de insulina que se da en periodos de ayuno y secreción estimulada, donde la glucosa es el estimulante más potente. De este mecanismo se sabe que la glucosa entra en la célula B por difusión pasiva, lo que se facilita por proteínas de membrana llamadas transportadores de glucosa GLUT 2 (mismos que al ser tan abundantes y trabajar en ambos sentidos, mantienen un equilibrio entre la [ ] dentro y fuera de la célula. El catabolismo (fosforilación) que sufre la glucosa por la enzima glucocinasa de baja afinidad que se encuentra dentro de la célula B produce un aumento en la proporción ATP/ADP intracelular, causando que se cierren los conductos de K sensibles a ATP, despolarizando la célula y activando los canales de Ca sensibles al voltaje. El aumento de Ca favorece la liberación de insulina. Así mismo, la salida de Ca de la célula se retarda por acción de la glucosa. Su acción se inicia cuando se une con el receptor de membrana en las células blanco. A pesar de que todas las células cuentan con estos receptores, es en las células adiposas, hepáticas y musculares es donde la activación de estos receptores genera la respuesta biológica de los tejidos. La subunidad B del receptor activa por sí misma la autofosforilación posterior a la unión de la hormona con la subunidad A, lo que a su vez recluta proteínas Tirosin Cinasas al complejo y fosforila sustratos intracelulares (IRS-1 e IRS-2 entre otros) que ya activados originan más reclutamientos y activación de cinasas y otras moléculas señalizadoras. Finalmente se desarrollan dos vías: la mitógena (efectos de crecimiento) y la vía metabólica (metabolismo de nutrientes). En la última, se favorece el movimiento de los receptores GLUT-4 hacia la membrana incrementando la síntesis de glucógeno y lípidos. Básicamente, los efectos de la estimulación insulínica en la célula son: 1) Incremento de la captación de glucosa por las membranas de 80% de las células, sobre todo células musculares y adiposas, pero no en las neuronas encefálicas. Esta glucosa se fosforila de inmediato y sirve como sustrato para las funciones metabólicas. La aceleración del transporte

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de glucosa es gracias a la translocación de vesículas que contienen moléculas transportadoras de glucosa. 2) Se aumenta la permeabilidad membranal a aminoácidos e iones potasio y fosfato, incrementando su concentración intracelular. 3) 10 a 15 minutos siguientes hay cambio en la actividad de las enzimas metabólicas intracelualres por variación en la fosforilación enzimática. 4) Durante horas e incluso días se dan cambios en la velocidad de traducción de ARNm dentro de los ribosomas para dar lugar a nuevas proteínas e incluso varía la velocidad de transcripción del ADN. Captación y metabolismo muscular de la glucosa Hay dos situaciones en las cuales el músculo consume mucha glucosa. La primera es el ejercicio moderado o intenso, donde para que la glucosa se utilice no se necesitan grandes cantidades de insulina porque la misma contracción muscular aumenta la translocación de GLUT 4 desde los depósitos a la membrana facilitando la difusión de glucosa. La segunda situación son particularmente las horas posteriores a las comidas, donde la concentración de glucosa en sangre se eleva y el páncreas secreta mucha insulina para que se produzca un transporte rápido de glucosa al miocito. Por tanto, se utiliza la glucosa en lugar de los ácidos grasos. Si el músculo no se ejercita posterior a una comida, pero hubo un transporte de glucosa al interior de los miocitos, la mayor parte de ésta se depositará como glucógeno muscular y no se empleará como sustrato energético hasta 2-3% de su concentración. Ese glucógeno se utilizará posteriormente en periodos cortos de utilización intensa de energía o en instantes de energía anaerobia.

Captación, almacenamiento y utilización hepática de la glucosa Un efecto destacable de la insulina es el depósito rápido de glucógeno en el hígado a partir de la glucosa de la comida. Este mecanismo puede aumentar en 5 o 6% la masa del hígado y se da por varias etapas que se desarrollan de manera casi simultánea: 1) Inactivación de la fosforilasa hepática (enzima que degrada el glucógeno a glucosa) impidiendo la degradación del glucógeno ya almacenado en los hepatocitos. 2) Aumento de la captación de glucosa por el hepatocito por mayor actividad de la glucocinasa (que causa fosforilación de la glucosa tras su captación). Al fosforilarla, no puede difundir nuevamente fuera de la célula por lo cual queda atrapada transitoriamente. 3) Fomento de la actividad de las enzimas favorecedoras de la síntesis de glucógeno (glucógeno sintetasa) que polimerizan los monosacáridos para formar moléculas de glucógeno. Cuando hay un exceso de glucosa ingresando al hepatocito y por tanto no puede depositarse como glucógeno o utilizarse para su metabolismo local, la insulina favorece su conversión en ácidos grasos que se empaquetan como

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triglicéridos en las lipoporteínas de muy baja densidad y se transportan por la sangre al tejido adiposo para su depósito como grasa. Además, se inhibe la gluconeogenia reduciendo la cantidad de enzimas hepáticas necesarias para este proceso. Lo contrario sucede en periodos entre comidas cuando no se dispone de alimento, el glucógeno sufre una transformación en glucosa nuevamente para mantener la glucemia normal. Esto se da por diversos mecanismos: 1) Reducción de la secreción de insulina que anula los efectos mencionados anteriormente, interrumpiendo así la nueva síntesis de glucógeno en el hígado y evitando la captación de glucosa por el mismo. 2) Activación de la enzima fosforilasa hepática que degrada el glucógeno en glucosa fosfato 3) La glucosa fosfatasa provoca la separación entre la glucosa y el radical fosfato permitiéndole a la primera difundir fuera de la célula nuevamente. Metabolismo Lipídico En cuanto al metabolismo lipídico ya se comentaron algunos de los efectos de la insulina, siendo el principal el incremento de síntesis de ácidos grasos en el hígado por medio de varios mecanismos: un aceleramiento del transporte de glucosa dentro de los hepatocitos (que como ya se mencionó, al llegar a cierto punto de saturación se comienza la lipidogenesis), la generación de iones citrato isocitrato del ciclo del ácido cítrico al utilizar grandes cantidades de glucosa con fines energéticos que finalmente activan a la acetil CoA carboxilasa necesaria en la primera etapa de síntesis de ácidos grasos y la formación de triglicéridos a partir de los ácidos grasos generados que se liberan con las lipoportieínas de muy baja densidad y se depositan en los adipocitos para almacén. Para el último mecanismo (el depósito en adipocitos de la grasa) también son necesarios dos efectos de la insulina que incluyen la activación de la lipasa sensible a insulina que hidroliza los triglicéridos e inhibe su liberación a la sangre circulante y el favorecimiento del transporte de glucosa a las células adiposas por la membrana, de la misma forma que sucede en los miocitos. Esto último se acompaña también de la formación de a-glicerol fosfato que suministra glicerol, mismo que es indispensable para que los aminoácidos formen triglicéridos. En un estado deficiente de insulina sucede lo contrario a lo anterior y se aumenta el uso de grasa con fines energéticos, provocando la lipólisis de la grasa almacenada y la liberación de los ácidos grasos simples provocando el aumento de las concentraciones plasmáticas de colesterol y fosfolípidos. También es importante mencionar que el consumo exagerado de grasas durante la falta de insulina provoca cetosis y acidosis debido. Esto se debe a que en ausencia de insulina, pero exceso de ácidos grasos en los hepatocitos, se activa el mecanismo de la carnitina para el transporte de los ácidos grasos a las mitocondrias. En estas, la B-oxidación se da rápidamente y se libera mucha acetil-CoA que se condensa para formar ácido acetoacético que pasa a sangre circulante. Posteriormente pasa a células periféricas convirtiéndose en acetil-CoA otra vez y usándose de manera habitual. Al mismo tiempo, la insulina reduce la utilización de ácido acetoacético por tejidos periféricos, impidiendo que éstos lo metabolicen y aumentando la concentración en sangre causando una acidosis orgánica o metabólica. Parte del ácido acético se convierte en ácido N-hidroxibutírico y acetona, que junto con el ácido acético se denominan cuerpos cetónicos que se encuentran en exceso en estas situaciones (cetosis). Metabolismo de proteínas y crecimiento

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La insulina facilita la síntesis y depósito de proteínas ya que estimula el transporte de muchos aa al interior de la células, aumenta la traducción de ARNm, acelera la transciprción de determinadas secuencias de ADN, inhibe el catabolismo de las proteínas por amortiguación de la velocidad de liberación de aa de la células (particularmente en las musculares) y disminuye el ritmo de la gluconeogenia en el hígado (reduciendo la actividad de enzimas neogluconeogénicas que utilizan como sustrato a los aa y favoreciendo su permanencia en el depósito). Por el contrario, la falta de insulina provoca el descenso de las proteínas y el incremento de los aa en plasma. 5.4 Glucagón, de la química a su acción celular Es un polipéptido grande con peso molecular de 3,485 compuesto por una cadena de 29 aminoácidos y se clasifica como hormona hiperglucemiante ya que tiene efectos contrarios a la insulina. Se deriva del gran péptido proglucagon codificado en el gen del mismo nombre ubicado en el cromosoma dos. Proteasas específicas llamadas convertasas prohormonas dividen a la molécula de proglucagon en las células L del intestino y en las células Alfa en los Islotes. La actividad en estas últimas genera el glucagón y el péptido aminoterminal relacionado con la glicetina. En realidad, solo el 30 o 40% de la cantidad total de glucagón es glucagón pancreñatico, el resto es un compuesto heterogéneo de moléculas de alto peso molecular con glucagón inmunoreativos, proglucagon, glicentina y ozintomodolina. La vida media circulante del glucagón es de 3 a 6 minutos y se elimina principalmente por vía hepática y renal. Sus principales efectos se explican a continuación. En principio provoca glucogenólisis y aumenta la glucemia por una serie de pasos en cadena: 1. Activación de adenilato ciclasa de la membrana hepatocítica 2. Síntesis de monofosfato de adenosina cíclico 3. Activación de la proteína reguladora de la proteína cinasa que activa a la proteína cinasa 4. Activación de la Fosforilasa b cinasa que transform...