Fisiopatologia - Pancreas - Feocromocitoma PDF

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Fisiopatologia - Pancreas - Feocromocitoma...

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Feocromocitoma Il feocromocitoma è un tumore delle cellule cromaffini, le quali sintetizzano e rilasciano catecolamine e, in alcuni casi, ormoni peptidici. È importante riconoscere questi tumori in quanto sono una rara causa di ipertensione arteriosa trattabile chirurgica mente. Tradizionalmente, le caratteristiche dei feocromocitomi sono state condensate nella "regola del 10%. –

Il 10% dei feocromocitomi è extrasurrenalico, sviluppandosi in sedi come gli organi di Zuckerkandl e lungo la carotide. I feocromocitomi che si sviluppano nei paragangli extrasurre nalici sono detti paragangliomi.

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Il 10% dei feocromocitomi surrenalici sporadici è bilaterale, per centuale che può raggiungere il 50% nei casi associati a sin dromi di tumore familiare.

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Il 10% dei feocromocitomi surrenalici è biologicamente maligno, per la presenza di metastasi. La malignità è più comune (20 - 40%) nei paragangliomi extrasurrenalici e nei tumori che insor gono nel contesto di determinate mutazioni nella linea germinale.

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Il 10% dei feocromocitomi surrenalici non è associato a ipertensione. Del 90% che presenta ipertensione, circa i due terzi mostrano episodi "parossistici" associati a improvviso au mento della pressione arteriosa e palpitazioni che possono, occasionalmente, essere fatali.

Un 10% della regola "tradizionale" riguardante i casi familiari è stato ora modificato. Oggigiorno è un dato riconosciuto che fino al 25% degli individui affetti da feocromocitoma o paraganglioma presenta una mutazione germinale in uno di almeno sei geni conosciuti. In genere i pazienti con mutazioni germinali sono più giovani al momento della presentazione clinica di quelli affetti da tumori sporadici e più spesso hanno una patologia bilaterale. I geni interessati fanno parte di due ampie categorie: quelli che della stimolano le vie del segnale per recettori di fattori di crescita (per esempio, RET, NF1) e quelli che aumentano l'attività del fattore di trascrizione HIF - 1α. Va ricordato che il gene VHL codifica per una proteina oncosoppressore, necessaria per la degradazione ossigeno-dipendente di HIF - 1α, e risulta mutato in pazienti affetti da sindrome di von Hippel - Landau (VHL), che è associata a numerosi tumori compreso il feocromocitoma. Altri casi familiari di feocromocitoma sono associati a mutazioni germinali in geni che codificano per componenti del complesso succinato - deidrogenasi (SDHB, SDHC e SDHD). Questo complesso è coinvolto nel trasporto elettronico mitocondriale e nei meccanismi di misurazione dell'ossigeno e si ritiene che queste mutazioni portino anche a un'iperregolazione di HIF - 1α, che sembra un driver oncogenico chiave in questo tipo di tumore.

MORFOLOGIA Le dimensioni dei feocromocitomi vanno da un piccolo tumore circo scritto, confinato al surrene alle grandi masse emorragiche che possono pesare chilogrammi. Il peso medio di un feocromocitoma è di 100g, ma sono riportati valori che variano da 1g a quasi 4 kg. I tumori più grandi sono ben delimitati da tessuto connettivo o da tessuto corticale o midollare compressi. All'interno del tumore è presente una rete trabecolare fibrosa riccamente vascolarizzata che produce una struttura lobulare. In molti tumori, la ghiandola surrenale residua si può osservare stirata sopra la superficie o attaccata a un polo della ghiandola. In sezione, la superficie del feocromocitomi più piccoli appare giallo - bruna. Le lesioni più grandi tendono a essere emorragiche, necrotiche e cistiche e tipicamente fanno scomparire il parenchima della ghiandola surrenale. L'incubazione di tessuto fresco con una soluzione di bicromato di potassio causa un viraggio del colore verso un marrone scuro, dovuto all'ossidazione delle catecolamine conservate, da cui il concetto di

cromaffinità. Le caratteristiche istologiche del feocromocitoma sono piuttosto variabili. I tumori sono composti da aggregati di cellule cromaffini, dette cellule principali, che possono essere poligonali o fusiformi, cir condate da cellule sostentacolari di sostegno che creano piccoll nidi o alveoli (zellballen) irrorati da una ricca rete vascolare. Raramente il citotipo dominante è una cellula fusiforme o piccola: in ogni tumore si osservano vari quadri. Il citoplasma è finemente granulare, dimostrabile con colorazioni di impregnazione argentica, dovuto alla comparsa dei granuli contenenti catecolamine. I nuclei sono abitualmente rotondi od ovoidali, con una cromatina punteggiata "a sale e pepe" caratteristica della maggior parte dei tumori neuroendocrini. La microscopia elettronica rivela un grande numero di granuli secretori elettrondensi provvisti di membrana. L'immunoreattività per i marcatori neuroendocrini (cromogranina e sinaptofisina) è presente nelle cellule principali, mentre le cellule periferiche di sostegno presentano una positività per la S-100, una proteina legante il calcio espressa principalmente dalle cellule mesenchimali. I criteri per determinare la malignità dei feocromocitomi rappresentano un vero problema. Non esiste infatti nessuna singola caratteristica istologica che possa predire il comportamento clinico di queste neoplasie in maniera attendibile. Molte caratteristiche istologiche, come il numero di mitosi, la necrosi tumorale confluente, la morfologia fusiforme delle cellule, sono state associate a un comportamento aggressivo del tumore e a un maggiore rischio di metastasi, anche se nessun singolo criterio è completamente at tendibile. Tumori con caratteristiche istologiche "benigne" possono metastatizzare, mentre tumori ampiamente pleomorfi possono rima nere confinati all'interno della ghiandola surrenale. Infatti, pleomorfismo cellulare e nucleare, inclusa la presenza di cellule giganti e di figure mitotiche, sono osservabili nel feocromocitomi benigni, mentre una monotonia cellulare può paradossalmente essere associata a un comportamento aggressivo del tumore. Nelle lesioni benigne e possibile osservare persino un'invasione capsulare e vascolare. Pertanto, la diagnosi definitiva di malignità in un feocromocitoma è basata esclusivamente sulla presenza di metastasi. Queste possono interessare tanto i linfonodi regionali quanto siti più distanti. come il fegato, polmoni, l'osso.

EVOLUZIONE La manifestazione clinica dominante del feocromocitoma è l' ipertensione, osservabile nel 90% dei pazienti. Circa due terzi dei pazienti ipertesi mostrano episodi parossistici descritti come un improvviso, ingravescente aumento della pressione arteriosa, associato a tachicardia, palpitazioni, mal di testa, sudorazione, tremori e a una sensazione di angoscia. Questi episodi possono anche essere associati a dolore addominale o toracico, nausea e vomito. Isolati episodi ipertensivi parossistici insorgono in meno della metà dei pazienti; più spesso, i pazienti mostrano una pressione arteriosa elevata in maniera cronica costellata dai parossismi di cui sopra. Le crisi possono essere scatenate da stress emotivi, esercizio fisico, variazioni della postura, palpazione nella sede del tumore; i pazienti affetti da paragangliomi della vescica a volte scatenano un parossismo durante la minzione. I picchi ipertensivi sono causati da un improvviso rilascio di catecolamine, che può determinare uno scompenso cardiaco congestizio, un edema polmonare, un infarto acuto del miocardio, una fibrillazione ventricolare o un episodio acuto cerebrovascolare. Le complicanze cardiache sono state attribuite a quella che è stata definita cardiopatia da catecolamine, anche definita instabilità miocardica catecolamino - indotta, o alle aritmie

ventricolari. Modificazioni non specifiche del miocardio, come la necrosi focale, gli infiltrati mononucleari e la fibrosi interstiziale, sono state attribuite al danno ischemico secondario alla costrizione dei vasi ematici del miocardio indotta dalle catecolamine, o a una tossicità diretta delle catecolamine. In alcuni casi i feocromocitomi secernono altri ormoni, come l'ACTH e la somatostatina, e possono pertanto determinare manifestazioni cliniche correlate alla secrezione di questi o altri ormoni peptidici. La diagnosi di laboratorio del feocromocitoma è basata sulla dimostrazione dell'aumentata escrezione urinaria delle catecolamine libere e dei loro metaboliti, come l'acido vanillilmandelico e le metanefrine. I tumori benigni isolati sono trattati mediante escissione chirurgica, dopo una terapia pre- e intraoperatoria mediante farmaci antiadrenergici, per prevenire una crisi ipertensiva. Le lesioni multifocali, invece, richiedono un trattamento farmaco logico dell'ipertensione per un lungo periodo....