8. Effets de la drogue sur le cerveau PDF

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Cours sur les métabolites secondaires, par Z.Monnier.
3e année de licence BBCP, semestre 5....

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La dr drog og ogue ue eett se sess eefffets sur le ce cerrveau I.

Int Introdu rodu roducti cti ction on

Drogue = Selon l’OMS, le mot drogue désigne toute substance naturelle ou synthétique dont la consommation provoque un état modifié de la conscience. Les drogues sont des substances psycho-actives qui vont agir sur le système nerveux et modifier l’activité mentale, les sensations ainsi que le comportement. Les drogues présentent un danger pour la santé et entraînent la dépendance. Depuis toujours, l’Homme consomme de la drogue pour des raisons multiples, quelque soit sa culture. Ex : pour s’amuser, pour des rituels, pour échapper à la réalité, pour créer un lien social

1. Les sub subst st stan an ance ce cess pro prove ve venant nant de ch cham am ampign pign pignon on onss 1. Les champignons hallucinogènes L’Homme n’est pas seul à consommer de la drogue, les animaux en consomment également. Les animaux attendent que les fruits tombés par terre fermentent pour les consommer par la suite (après formation d’alcool). Les rennes au Canada consomment des champignons hallucinogènes : l’amanite tue-mouches. Au Gabon, des animaux vont ingérer les racines d’une plante, l’iboga. Cette plante contient l’ibogaïne. En 1962, aux Etats-Unis, un homme était accro à la cocaïne ainsi que ses camarades. Ces personnes ont utilisé des gélules contenant de l’ibogaïne. Ils pensaient se débarrasser de leur dépendance en prenant ces cachets. L’ibogaïne permet de se débarrasser de sa dépendance à la cocaïne. En 1991, un chercheur américain qui travaillait au centre des neurosciences à NY a essayé l’ibogaïne sur des rats dépendants de la cocaïne ainsi que de la morphine. Il a vu qu’en donnant l’ibogaïne à ces rat, il y avait une réduction de la fréquence de l’administration de cocaïne. L’ibogaïne interagit avec plusieurs neurotransmetteurs : la sérotonine et le glutamate. Cela bloque les récepteurs des opiacés. L’ibogaïne est un antagoniste des récepteurs NMDA qui sont des récepteurs au glutamate. Son utilisation est interdite en France depuis 2007. Une autre substance équivalente à l’iboga appelée Ayahuasca (que l’on trouve au Pérou) est une boisson utilisée par les indiens d’Amazonie, une sorte de tisane faite à partir d’une liane. Elle est utilisée dans un centre médical au Pérou fondé par un médecin français en 1992. Dans ce centre, le problème d’addiction (alcool, cocaïne etc) est traité en mélangeant les méthodes européennes et les méthodes jamaïques. Pour cette raison, le Pérou est devenu une destination pour soigner sa dépendance à la drogue. Ces plantes hallucinogènes sont utilisées pour nous permettre d’entrer en contact avec notre monde interne et ouvrir les portes de la perception.

En 1954, Aldous Huxley a prit des hallucinogènes : la LSD et la mescaline. Dans son livre The doors of Perception, il admet que « ceux qui ont des idées fixes et des certitudes absolues sur les choses doivent prendre ces substances pour voir qu’il y a d’autres univers que celui que nous avons inventé ». 2. Le LSD (acide Lysergique) Le but 1er de la synthèse de la LSD était d’abord pour traiter la migraine. Plus tard, Holfman utilise le LSD sur lui-même. Il va prendre 25mg de LSD. Il est devenu fou, extrêmement sensible à son environnement, il avait une angoisse énorme et se sentait mal. Tous ces états étaient du à son excès de doses (12x la dose normale). Le LSD est depuis utilisé pour traiter les troubles mentaux tels que la dépression. En 1965, plus de 1000 études sont réalisées. Son utilisation permet d’avoir un état de conscience modifié grâce auquel on peut se rappeler des souvenirs très lourds émotionnellement et de s’en débarrasser. Malgré leurs apports bénéfiques, toutes ses substances sont interdites. En 1960, période des hippies, l’abus de LSD a effrayé la population. Cependant les études commencent à reprendre actuellement en Suisse et aux Etats-Unis. En réalité, si leur vente et consommation est interdite, c’est pour faire fonctionner les pharmacies et la production d’antidépresseurs. A Genève, Marcus Kosel s’intéresse à des gens en dépression graves, résistants à tous types de traitements. Il utilise la ketamine, un anesthésiant sur le marché légal. La ketamine est aussi appelé vitamine K. A fortes doses, elle produit un phénomène dissociatif (l’esprit va sortir du corps). Il constate qu’avec une injection de ketamine tous les 2 jours pendant 12 jours, la personne n’est plus en dépression pendant 14 jours. La ketamine a également été utilisée sur la souris. Elle a un effet sur la plasticité neuronale. Chez les personnes dépressive, le cortex préfrontal est modifié (diminution du volume). Le fait que cette substance intervienne sur la plasticité neuronale permettrait de redonner un volume normal. Contrairement aux substances classiques, la ketamine agit sur 4 neurotransmetteurs : la sérotonine, la noradrénaline, la dopamine et le glutamate. C’est également un antagoniste récepteur des NMDA. Alexandre Shulgi, chimique américain très connu, fabriquait plusieurs types de drogues qu’il essayait sur lui ou sur sa femme. Il a fabriqué plusieurs drogues : la TMA en ajoutant un groupement méthyle à la chaine latérale de la muscarine (substance hallucinogène) pour la rendre plus forte. Il y ajoute ensuite 2 groupements méthoxy pour créer la STP. Dans un village dans le Gard, le Pont Saint Esprit, en Août 1951, 300 personnes se réveillent affolées, dans un état d’hallucination totale. Ils avaient mangé le pain du meilleur boulanger du village. La farine utilisée était infectée par un champignon Ergot du seigle. Peu de temps après, un journaliste américain a écrit un bouquin dans lequel il révèle que la CIA a utilisé la LSD sur les gens de ce village pour observer les effets sur la population.

II.

Neuro urotran tran transmett smett smetteurs eurs

Les neurotransmetteurs sont classés en 4 catégories : 

Les monoamines synthétisées à partir d’un acide aminé. Parmi ces monoamines, on compte les cathécholamines dérivés de la tyrosine : dopamine, noradrénaline et l’adrénaline. La sérotonine est dérivée du tryptophane. Le GABA dérivé du glutamate auquel on a enlevé un groupement carboxyle (glutamate décarboxylé). L’histamine, dérivée de l’histidine.

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Les endorphines et les endomorphines qui sont des composés opioïdes peptidiques endogènes.



Les acides aminés : le glutamate, l’acide aspartique et la glycine.



L’acétylcholine

GABA et glycine sont les seuls inhibiteurs directs. Les autres sont mixtes (excitateurs et parfois inhibiteurs). On a deux types de récepteurs :  Les récepteurs couplés aux protéines G : les récepteurs métabotropes.  Les récepteurs canaux, des récepteurs ionotropes. (récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine, la glycine, le GABA a et c, des récepteurs au glutamate (AMPA et NMDA).

1. La d dop op opam am amine ine Synthèse Elle est synthétisée à partir de la tyrosine, un acide aminé aromatique. La tyrosine est fabriquée à partir de la phénylalanine, un acide aminé aromatique essentiel qui doit être apporté par l’alimentation. On ajoute un groupement hydroxyle à la phénylalanine pour obtenir la tyrosine. La tyrosine est importante pour l’organisme car elle apporte la dopamine et est également un précurseur pour les hormones thyroïdiennes. En ajoutant un autre groupement hydroxyle, on obtient L-DOPA. En enlevant un groupement carboxyle à la L-DOPA on obtient la dopamine, auquel on ajoute un groupement hydroxyle pour avoir la noradrénaline. On ajoute un groupement méthyle à la noradrénaline pour obtenir l’adrénaline.

La dopamine va se mettre sur les récepteurs post-synaptiques pour apporter les effets désirés sur les neurones post-synaptiques. Le neurone pré-synaptique va capter 80% de la dopamine grâce à une molécule active.

La dopamine est ensuite dégradée, soit :  dans la fente synaptique par la catécholamine ou méthyl-transférase.  A l’intérieur des neurones par les enzymes mitochondriales (les monoamines oxydases MAO A et B). On a 5 types de récepteurs codés par 5 gènes différents. Ces récepteurs sont couplés aux protéines G. On les classe en 2 familles suivant la nature de la protéine G à laquelle ils sont couplés :  les récepteurs D1 de type D1 et D5. En général, ces récepteurs sont excitateurs.  la famille D2, qui comprend D2, D3 et D4 et sont inhibiteurs. Il y a 3 voies de projection dopaminergique :  La voie micro-striée : substance noire secrétée sur le striatum. En manque de dopamine elle déclenche la maladie de Parkinson. En cas d’excès de la dopamine, cela entraine la malade de schizophrénie.  La voie méso-limbique : mésencéphale sur le système limbique. Elle va produire de la dopamine. ATV va se projeter sur les noyaux accumbens sur la partie ventrale du striatum. Elle va se projeter sur le septum, l’amygdale et également l’hippocampe. On la surnomme circuit de la récompense  La voie méso-corticale : Elle va projeter sur le cortex-préfrontal. On a peu de neurones dopaminergiques. Les rôles de la dopamine : Elle intervient dans le contrôle du mouvement, dans le sentiment de désir et du plaisir, dans la mémorisation inconsciente des indices associés aux récompenses, dans l’attention, la motivation, dans le sommeil et l’apprentissage, la vasodilatation au niveau des reins, de l’intestin et des coronaires.

2. La sé séroto roto roton nine C’est la 5-hydroxytryptamine qui est fabriquée à partir du tryptophane. Elle est impliquée dans la régulation thermique, le comportement sexuel, les phobies, la dépression, l’imagination et la perception. Concernant les récepteurs de la sérotonine, on les nomme récepteurs 5HT. Il en existe 7 (5HT1, 5HT2, 5HT3…) qui ont chacun des sous-classes. 

Les récepteurs 5HT1 sont situés sur le corps ou sur les dendrites des cellules, ce sont des autorécepteurs qui ont une grande affinité pour la sérotonine. Ils sont également inhibiteurs.



Les récepteurs 5HT2 ont une affinité moins grande que 5HT1. La sérotonine va venir se fixer que si les 5HT1 sont saturés. 5HT2 sont excitateurs.



Les récepteurs 5HT3 sont des canaux ioniques par lesquels on a une réponse très rapide. Il est inhibiteur ou excitateur.

Les récepteurs 5HT1 et 5HT2 sont des cibles pour les antidépresseurs et les substances hallucinogènes.

III.

Cla Classif ssif ssification ication d des es dro drogue gue guess

Les drogues ont une structure tridimensionnelle qui mime celle des neurotransmetteurs endogènes. La plupart des drogues entrainent une augmentation de la dopamine. Cela va provoquer une sensation de bien-être. Les drogues vont utiliser 3 processus selon leur type :  Elles vont soit empêcher la recapture du neurotransmetteur libéré par les neurones présynaptiques. Ex : La cocaïne empêche la recapture de la dopamine par le neurone pré synaptique qui l’a libéré. L’extasie va empêcher la capture de la sérotonine.  La substitution : la drogue va se substituer au neurotransmetteur endogène Ex : cas de l’opium, la morphine, l’héroïne qui vont se substituer à des opioïdes endogènes qui sont les endorphines et les enképhalines. Ces drogues vont se fixer sur des récepteurs opioïdes et entrainer un effet similaire mais beaucoup plus intense. Les neurones gabaergiques qui ont un effet inhibiteur sur les neurones dopaminergiques. Quand on utilise ces drogues, les neurones gabaergiques sont inhibés. L’inhibition exercée sur les neurones dopaminergiques est éliminée. Plus de dopamine sera libéré, la douleur sera atténuée. La nicotine va venir agir sur les récepteurs cholinergiques de type nicotiniques. La nicotine va se substituer sur l’acétylcholine.  Le blocage d’un neurotransmetteur endogène Ex : l’alcool est une petite molécule qui se répand rapidement dans tout le corps. Elle peut traverser la barrière hémato-encéphalique. L’alcool agit sur pas mal de récepteurs. Il peut se fixer sur les récepteurs NMDA de glutamate et bloquer ces récepteurs. Ils sont inhibés, il n’y a plus d’excitation (effet de détente de l’alcool). L’alcool se fixe également sur des récepteurs gabaergique et les excite. Gaba est inhibiteur, cela entraine la détente, la somnolence. Un effet bloque les enzymes MAO, dégrade la dopamine à l’intérieur de la cellule. On aura un excès de dopamine disponible, on aura « la pêche ». On classe les drogues en 3 catégories :  Les drogues hallucinogène = Psychodysleptiques = perturbateurs  Les stimulants = Psychoanaleptiques = psychostimulants  Les narcotiques = psycholeptiques = dépresseurs

1. Les ha halluc lluc llucinog inog inogène ène èness 1. Les substances provenant de champignons a. Les champignons hallucinogènes Les amanites tue-mouches en font partie. Ils contiennent un agent actif hallucinogène : la muscimole. Ils contiennent également la muscarine. Elle agit sur des récepteurs muscarinique de l’acétylcholine et joue sur le système nerveux périphérique. Psilocybe : ce champignon contient un agent : la psylocybine. Lorsque la psylocybine est dégradée elle se transforme en psylocine.

b. Le LSD C’est une molécule très puissante extraite du champignon ergot du seigle qui est un champignon parasite de certaines céréales (à l’exception du maïs). Les graminées peuvent être contaminées par l’ergot du seigle. Le LSD a une structure tridimensionnelle qui va mimer la sérotonine. Si on prend 20mg de LSD, l’effet peut durer pendant 12h et le retour à la réalité est très compliqué. On sera dans un état d’angoisse, de panique, de délire. Evidemment, ces effets varient selon les personnes. En prenant du LSD, le sens du réel disparaît, il y a une fragmentation de l’ego qui est une angoisse profonde due à une suractivité du thalamus ainsi qu’une sous-activité du cortex (ex : cas de la schizophrénie). On aura un sentiment de pleinitude. L’activation d’autres parties du cerveau se fait. Par exemple, sous LSD, l’amygdale ne travaille plus. Le LSD altère ou déforme notre perception (il ne créé par d’hallucination) ! On aura une hypersensibilité au son, au toucher, aux couleurs, aux formes… 2. Les substances d’origine végétale a. La mescaline La mescaline est une substance extraite d’une peyolt (plante mexicaine). Elle va provoquer les mêmes effets que les champignons hallucinogènes. Elle va agir comme agoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT1 et 5HT2. Elle va alors activer les neurones du cortex préfrontal. L’effet dure 12h pour une dose de 200-500mg. On aura des effets indésirables tels que la nausée ou les vomissements. On est donc sujet à l’hypertension actérielle, la tachichardie, l’hyperthermie, la fièvre, et la phosphène (= sensation de voir une lumière + autres hallucinations visuelles et auditives). On est alors sujet à une perception déformée du corps, des troubles de la concentration, de la désorientation et altération de la mémoire. b. Le cannabis Il provient d’une plante d’origine asiatique. Il entraine une faible libération de la dopamine, mais on ne connaît pas très bien son mécanisme d’action. Il est consommé sous différentes formes : - L’herbe (marijuana, ganja, beuh) - Résine (haschisch, hash, shit, chichon) - L’huile préparée à partir de la résine grâce à une distillation Plus on descend dans la forme, plus l’effet est intense car la concentration est grande. Son agent actif : THC (tétrahydrocannabinol) au niveau duquel on trouve beaucoup de récepteurs. Son utilisation entraine l’euphorie, l’apaisement et une légère somnolence. Si on fait une conservation abusive, cela entrainera des troubles physiques et chimiques. Cela peut entrainer des hallucinations. Modification de la perception visuelle et auditive. Si les hallucinogènes sont consommés à fortes doses ils provoquent une forte confusion mentale ou la dégradation de la personnalité.

2. Les stim stimulan ulan ulants ts Ils augmentent l’activité du SN, le rythme cardiaque, la fréquence respiratoire, la pression artérielle et provoque un sentiment d’euphorie. Si on prend une forte dose de stimulant, ces drogues deviennent hallucinogènes à forte dose. a. La cocaïne Elle est extraite des feuilles de coca et empêche la recapture de la dopamine par le neurone pré-synaptique. On est en euphorie, on a un sentiment de puissance. Mariani a eu l’idée de faire macérer des feuilles de coca dans du vin de Bordeaux. Les américains ont copié cette « recette », c’est ainsi qu’est né le coca. b. Le crack On peut fumer la cocaïne. Le crack est la dérivée fumable de la cocaïne, cependant son effet est plus violent que la cocaïne. c. Les amphétamines Les autres stimulants tels que les amphétamines (produits de synthèse) provoquent une libération immédiate de sérotonine et entraînent l’épuisement. L’ecstasy empêche la recapture de la sérotonine par le neurone présynaptique. On utilise l’ecstasy en thérapie. Permet de se souvenir (ex : abus sexuel pendant l’enfance). d. Drogues douces Il existe d’autres stimulant : la cigarette, la caféine, le chocolat, le coca-cola… La cigarette contient de la nicotine qui se fixe sur les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine. Les neurones de l’aire préfrontale ventrale faisant partie du circuit de la récompense possède des récepteurs nicotiniques. Fumer coupe l’appétit. Comment le tabac coupe l’appétit et augmente le métabolisme ? Des neurones dans le noyau arqué de l’hypothalamus (neurone POMC). Ces neurones, une fois excités, vont sécréter une hormone α-MSH qui diminue l’appétit et augmenter le catabolisme. La nicotine va venir se fixer sur les récepteurs et exciter ces neurones. Effet agréable de la cigarette : dans la fumée de la cigarette, il existe une substance qui va inhiber les enzymes qui dégradent la dopamine.

3. Les nar narccoti otiqu qu ques es L’exemple de plus connu des dépresseurs sont les opiacés 1. Les opiacés Ils possèdent 3 types de récepteurs : les récepteurs Ϗ(10%)λ(20%) et mu (70%). Tous les 3 sont couplés aux protéines G. Ils se fixent sur les récepteurs nu, on aura un effet apaisant. S’ils se fixent sur les récepteurs kappa : trouble au niveau de la personnalité. En revanche, les opiacées interviennent sur la douleur avec ces 3 récepteurs.

Exemples : l’opium, la morphine, l’héroïne et la codéïne. 2. Les somnifères et les tranquillisants Il y a un risque avec ces produits : problèmes de mémoire et ces effets deviennent de plus en plus intenses avec l’âge. On a un risque de démence. Augmentation de la démence de 50 à 60% chez les personnes qui consomment ses substances pendant plusieurs années. Ils agissent sur les neurones gabaergiques en les stimulants  Effet de détente. Un chercheur de Poitier a fabriqué des souris transgéniques qui n’exprimaient pas le gène des DAT (transporteurs actifs de la dopamine). La cocaïne empêche la recapture de la dopamine. Ces souris transgéniques étaient beaucoup plus résistantes aux drogues telles que la cocaïne. Il n’y a en effet plus assez de cibles pour la cocaïne. Plus tard ils ont élevé des souris normales de l’adolescence à l’âge adulte (pour observer le remaniement au niveau du système nerveux) dans des milieux enrichis. Elles étaient beaucoup plus résistantes à la drogue MPTP. Ils se sont rendu compte que ces souris augmentent la quantité des neurotrophines dans leur SN. Si des souris sont addictes et qu’on veut enlever leur addiction, on les place en milieu enrichi, la cure sera ainsi plus facile.  Un milieu enrichi peut avoir un rôle curatif de l’addiction aux drogues Des conditions de vie favorables peuvent avoir un effet protecteur pour les neurones et empêcher la vulnérabilité aux drogues. En d’autres termes, des conditions de vie que ce soit au niveau social ou biologique, influencent directement le risque de développement des maladies et d’addiction aux drogues. Le circuit de la récompense est composé de plusieurs structures nerveuses : - Aire tegmentale ventrale (ATV) : structure mésencéphalique - Noyaux accumbens Dans le système limbique, on a le septum, l’amygdale et l’hippocampe. Il y a également l’intervention de l’hypothalamus et du thalamus. L’hippocampe enregistre les souvenir, les amygdales évaluent le caractère agréable ou désagréable d’une expérience, le septum est le noyau du plaisir, le thalamus e...