Absorção e distribuição + metabolização e excreção PDF

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Farmacocinética: absorção, distribuição, metabolização e excreção de fármacos. Professora Maristella A. V. Landgraf....

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FARMACOLOGIA Fármaco x: pKa = 4 Em pH = 4, 50% do fármaco x estará na forma ionizada e 50% na forma molecular. Em pH < 4, mais que 50% estará na forma molecular, e se pH > 4, mais que 50% estará na forma ionizada. Portanto, fármacos ácidos são melhor absorvidos em meio ácido. O mesmo vale para o inverso. A membrana celular repele a substancias com carga/ionizadas. Fatores que influenciam a absorção de fármacos: Relacionados às características físico-químicas dos fármacos: Solubilidade; polaridade; grau de ionização (pKa e pH); peso molecular; gradiente de concentração; forma farmacêutica. Relacionados ao indivíduo: Tempo de transito do trato gastrointestinal; presença de alimentos; fluxo de sangue; área da superfície absortiva; vias de administração. Distribuição: é a passagem/transferência reversível do fármaco do sangue para outros fluidos ou tecidos. É uma via de duas mãos, pois quando a concentração da substancia for maior no tecido que no sangue, o fármaco faz o caminho inverso. Inicialmente tecidos mais irrigados recebem a maior parte do fármaco; Pode levar de minutos a horas até que a concentração do fármaco no tecido menos irrigado esteja em equilíbrio com o nível sanguíneo. A velocidade e extensão de distribuição dependem: do débito cardíaco e fluxo sanguíneo local; solubilidade, polaridade, grau de ionização, peso molecular; permeabilidade através das barreiras especiais; proteínas plasmáticas. Barreira hematoencefálica: lipossolúveis, não polares, não ionizados; tamanho molecular reduzido (ex. álcool); transportadores. É altamente seletiva. Glicoproteína P: expulsa seus substratos farmacológicos presentes na membrana luminal das células endoteliais, no SNC. A dexametasona é um exemplo de fármaco que é bombeado para fora do SNC pela glicoproteína P. Ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas: Sangue: fármaco é transportado: → livre ou → ligado a proteínas plasmáticas (albumina, glicoproteína ácida ou outras proteínas). Geralmente é especificado na bula do medicamento, na parte de fármaco cinética, o percentual do fármaco que geralmente encontra-se ligado a proteínas. Essas proteínas funcionam como reservatório temporário, já que a forma livre, é farmacologicamente ativa. Quando o fármaco está ligado a uma proteína, é considerado farmacologicamente inerte e não é metabolizado e eliminado pelo fígado. A fração livre de fármaco no sangue é sempre a mesma, exceto em algumas condições do paciente. Sempre que a parte da fração livre abandona o plasma, em proporção correspondente, parte se desliga das proteínas plasmáticas. Isto equivale a um deposito temporário, reduzindo a intensidade do efeito e prolongando sua duração. A ligação do fármaco as proteínas plasmáticas dependem de 3 fatores:

A concentração do fármaco: no caso de um indivíduo que toma uma superdose de fármaco, a forma livre fica aumentada e acaba intoxicando os tecidos, já que não existem proteínas o suficiente para ligar toda dose ingerida do fármaco. Sua afinidade pelos sítios de ligação; A concentração da proteína plasmática: quando a concentração de proteínas na corrente sanguínea é menor que a normal, a forma livre do fármaco no plasma estará elevada. → hipoalbuminemia (doença hepática grave, síndrome nefrótica, envelhecimento, desnutrição). Ou, nos casos de artrite, IAM e câncer, que aumentam os níveis de glicoproteína ácida, ampliando a fração da forma ligada de fármacos básicos. Regra: Drogas de caráter ácido: albumina; Drogas de caráter básico: glicoproteínas alfa-1 ácidas (GAA); Drogas mais lipossolúveis apresentam maior taxa de ligação. Competição dos fármacos as proteínas plasmáticas: Fenilbutazona: tolbutamida: hipoglicemia. Sulfonamida: bilirrubina: icterícia Distribuição – tecido adiposo: Tecido adiposo é um grande compartimento apolar. Tem baixo suprimento de sangue e acaba funcionando como reservatório do medicamento (fármaco demora a deixar o tecido adiposo). Fármacos lipossolúveis com alto coeficiente de partição óleo : água → tiopental (coeficiente 10). Fármacos lipossolúveis administrados cronicamente → benzodiazepínicos. Contaminantes ambientais, com alta lipossolubilidade e eliminação lenta → organofosforados. Consequências importantes da partição pelo pH: aprisionamento iônico ou compartimentalização. Plasma fetal (mais ácido): sequestro iônico de fármacos básicos. No plasma materno (mais básico), um fármaco básico tem uma fração ionizada e uma fração molecular, já no plasma fetal, que é mais ácido, este fármaco ganha um H+ e não consegue retroceder ao plasma materno, pois não consegue cruzar a membrana. ← aprisionamento iônico. O mesmo ocorre: fármaco ácido em meio com pH básico. Volume de distribuição aparente (Vd) Avalia a extensão da distribuição do fármaco, além do sangue. Relaciona a quantidade de fármaco no organismo (Q) à sua concentração presente no sangue (Cp). Vd = Q/Cp. Vd é pequeno, a captação pelos tecidos é limitada. Heparina: molécula grande, pesada e alta ligação proteica, confinada ao compartimento plasmático.

Vd é elevado, indica ampla distribuição pelos tecidos. Morfina: molécula lipossolúvel. Vd é elevadíssimo, o fármaco encontra-se acumulado no tecido (sequestro). Período de latência: intervalo de tempo entre o momento de administração até o inicio do primeiro efeito. Depende da velocidade

ELIMINAÇÃO FARMACOCINÉTICA DOS FÁRMACOS Abrange dois processos: Metabolização: conversão enzimática: O fármaco perde atividade e lipossolubilidade, torna-se mais polar. Ocorre principalmente no fígado. A metabolização geralmente ocorre em 2 fases (fase I e fase II): Fase I: ocorre no reticulo endoplasmático da célula. Oxidação, redução ou hidrólise. Essas reações ocorrem para promover a funcionalização (processo que expõe ou insere um “gancho” = grupo funcional, geralmente é uma amina, hidroxila ou sulfidrila). Um fármaco que já tem o grupo funcional exposto, não necessita passar pela fase I. Reações de fase I podem originar: Metabolitos inativos ou menos ativos (propranolol); Metabolitos ativos (diazepam: nordiazepam); Metabolitos tóxicos (paracetamol: N-acetil-p-benzoquinona imina); Fármaco: a partir de pró-fármaco (enalapril: enalaprilato). Pró-fármaco: medicamento administrado na forma inativa, é ativado na fase I. Fase II: dentro do citoplasma do hepatócito. Ocorre a conjugação com ácido glicuronico, a substancia torna-se polar. Excreção: saída de fármaco inalterado e/ou metabólitos, a principal é a via renal.

Reações de fase I – oxidação É realizada por enzimas do citocromo P450 (CYP450), presente no interior do RE. Muitos medicamentos são metabolizados pelas mesmas enzimas e podem ser metabolizados por mais de uma enzima, e, por isso, é necessário cuidado com interações medicamentosas, pois um fármaco pode inibir a metabolização de outro e consequentemente aumentar seu efeito....