AFL-Zusammenfassung - Zusammenfassung Grundlagen der Arzneiformenlehre I PDF

Preview

Summary

AFL Zusammenfassung, Sommersemester 18, 2. Semester, Pharmazie...

Description

AFL-Zusammenfassung Formen von Arzneimitteln: -Rezepturarzneimittel (keine Zulassung benötigt) -Defekturarzneimittel; Herstellung bis 100stk pro Tag (keine Zulassung benötigt) -Fertigarzneimittel(FAM), werden im Voraus hergestellt (benötigt Zulassung) __________________ -Stadapräperate: sog. Lizenzpräperate, Zulassung durch den Hersteller -werden nach Herstellungsvorschrift in der Apotheke hergestellt -Standardzulassungen: stellt bestimmte Arzneimittel von der Zulassungpflicht frei Arzneimittelzulassung seit 1938 in den USA  nach Sulfanilamid-Katastrophe seit 1961 in Deutschland  nach Contergan-Katastrophe Anforderungen an Arzneimittel: Sicherung der pharmazeutischen Qualität, durch: • Good manufacturing practice(GIMP) ; Qualitätssischerung von Produktionsabläufe/Umgebungen • GMP-gerechtes Qualitätsmangementsystem(QMS); Gewährleistung von Produktqualität und Erfüllung der für die Vermarktung verbindlichen Anforderungen der Gesundheitsbehörde Sicherung der pharm. Qualität in der Apotheke: -GMP: Sauberkeit, keim- und Staubarmer Arbeitsplatz, Herstellung ohne Unterbrechung -Dokumentation; Herstellungs- und Prüfprotokoll -Kennzeichung Pharmakopöe Sammlung anerkannter pharmazeutischer Regeln über die Qualität, Prüfung, Lagerung, Abgabe und Bezeichung von Arzneimitteln. Das amtliche Deutsche Arzneibuch umfasst: • Europäisches Arzneibuch • Deutsches Arzneibuch (DAC) • Homöopathisches Arzneibuch (HAB) zur Harmonisierung der Regeln • ICH ; International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use nicht amtlicher Teil des AB in Deutschland • Deutscher Arzneimittel Codex (DAB) • Neue Rezepturien Formularien (NRF) außerdem: • Apothekenbetriebsordnung (ApBetrO)

Wirkstoff, muss: -zur richtigen Zeit -in der richtigen Konzentration -zum richtigen Ort transportiert werden

LADME-Modell: Liberation Absorption Distribution(Verteilung) Metabolisierung Elimination Arzneiform definiert durch: -Arzneistoff(e) und Hilfsstoff(e) -Herstellung durch versch. Grundoperationen/ Verfahren Darreichungsform: ist nicht immer gleich Arzneiform

Arzneiformen: flüssig • Lösungen, Emulsionen, Suspensionen halbfest • Salben, Cremes, Gele, Pasten fest • Suppositorien, Granulate, Kapseln, Tabletten Anforderungen an Arzneiformen: -chemische Stabilität -biologische Stabilität -physikalische Stabilität -Dosiergenauigkeit, Gleichförmigkeit, physiologische Verträglichkeit, Wirkstoffgehalt/-verteilung, Aussehen Welche Eigenschaften sollte perfekte Arzneiform haben?

-transportiert Wirkstoff gut -gut verträglich -lang haltbar -gut applizierbar (Compliance)  Aplikationsort lokal oder systemisch? Applikationsarten: -auf die Haut = epikutan

Grundoperationen: Stoffumformung • Zerkleinerung, pressen, granulieren, kneten… Stofftrennung • dekantieren, sieben, filtern, trockenen, zentrifugieren, abpressen, destilieren… Stoffvereinigung • mischen, lösen, verkapseln, umhüllen antimikrobielle Behandlungen • sterilisieren, konservieren Anwendungen mit Temperatur • Erhitzen, kühlen Wiegen es gibt zwei Genauigkeitsklassen: • Genauigkeitsklasse 1 : Feinwaage, Analysenwaage; Ablesbarkeit 0,1mg-1mg • Genauigkeitsklasse 2: Präzisionswaage; Ablesbarkeit 0,01g-1g immer beachten: • Mindestlast • Hochstlast • Wägefehler -die tatsächliche Masse der Substanz darf max. 10% abweichen! Zerkleinern -Teilchengröße verändert viele Eigenschaften von Wirk- und Hilfsstoffen, wie z.B Wirksamkeit, Reizlosigkeit, Lösungsgeschwindigkeit -Ausmaß der Zerkleinerung mit dem Zerkleinerungsgrad Z definiert: -Zerkleinerung durch: Druck-, Schlag-, Reibungs-, Prall- und Scherkräfte Mechanismus der am effektivsten ist, hängt vom Material ab -Deshalb; Auswahl der Zerkleinerung nach: • Material • gewünschtem Feinheitsgrad Feinheitsbereiche: grob >10mm mittelfein 0,5-5mm fein 50-500μm feinst 5-50 μm mikronisiert 20) • Alkaliseifen o Na-Stearat o Na-Palmitat • •

Schwefelsäureester; Alkylsulfonate o SDS (Texapon K12) o Na-Stearylsulfat, Na-Cetylsulfat-Gemische= Lanette E arabisches Gummi o aus Acacia senegal; besteht aus Polysacceriden und 15% Proteinen o geringe Viskositätserhöhung

Quasiemulgatoren • erhöhren die Viskosität der äußeren Phase • Makromoleküle Komplexemulgatoren •

Mischungen aus versch. Tensiden; meist ionisch+nicht ionisch (erhöht Stabilität)  Beispiele: o emulgierender Cetylstearylalkohol (Lanette N) (9Teile Lanette O, 1Teil Lanette E) o emulgierndes Glycerolmonostearat o nichtionische emulgierende Alkohole (Cetylstearyalkohol, Macrogil-80-cetylstearylether und Glycerolmonostearat)

Konservierungsmittel • Sind Stoffe die den Befall druch Mikroorganismen, Insekten etc. verhindern soll 

•

Befall führt zu Qualitätsminderung und/oder Gesundheitsrisiko  mikrobiellen Qualität, Unterscheidung in: o wachstumshemmend; mikrobiostatisch o keimabtötend; mikrobiozid konserviert wird die wässrige Phase Cave! Verteilungskoeffizient  !Immer Beachten: o Wirkungsspektrum o Inkompatibilität

Sicherung der

Beispiele für Konservierungsmittel: • organische Quecksilberverbindungen o Phenylmercuriborat, Phenylmercurinitrat o Phenylquecksilber(II)-acetat o Thiomersal • • • • •

•

quaritäre Ammoniumverbindung o Benzalkoniumchlorid o Cetrimid Carbonsäuren o Sorbinsäure o Benzosäure Parahydroxybenzoesäureester(Parabene) o Methyl-4-hydroxybenzoat o Propyl-4hydroybenzoat weitere Verbindungen o Chlorhexidindiaceat o Chlorhexidindihydrochlorid Ehtanol

Aqua conservata o Konserviertes Wasser für die Zubereitung von flüssigen und halbfesten Arzeni zur kutanen Anwendung o Spezielle Zubereitung des DAC o Bestehend aus Propyl-&Methyl-4-hydroxybenzoat und gereinigtes Wasser o Nicht zur Konservierung von Augentropfen geeignet o Haltbarkeit=2 Jahre o Herstellung: Alles erhitzen, Nach Abkühlen verdampftes Wasser ergänzen, filtern

Aromastoffe -Gesamtstoffgemisch welches einen charakteristischen Geschmack/Geruch hervorruft -Eingesetz zur Harmonisierung: • bitter mit Wermut, sauer mit Zitrone -Eingesetzt zur Überdeckung • bitter mit Vanille, sauer mit Erdbeere Zucker(Saccerose): -haben viele Nachteile(hoher Nährwert, Insulinabhängig, Karies) daher Zuckeraustauschstoffe wie • Sorbitol(50%) • Xylitol(50%) • Fructose(>100%) o Blutzucker steigt langsamer o dann Insulin unabhängig o 410Kcal/100g Süßstoffe: • stärkere Süßkraft als Zucker (10-3000-fach süßer) • wenige oder keine Kalorien, kein Karies • z.B Aspartam, Saccharin, Cyclamat Viskositätserhöher: -Ziele: • Wirkungsverlängerung • bessere Genießbarkeit • bessere Dosierbarkeit

• • • •

geringere Sedimentation (Flotation) -Beispiele: Xantham Gum Gelantine Agar Agar

Andere Hilfsstoffe: -Farbstoffe -Antioxidantien -Puffer -Säuren -Basen

Grundoperationen und Verfahren Mischen -Mischungskreuzmethode:  Gegeben: 20% Lösung, soll 8% Lösung gemacht werden

-homogene Verteilung von zwei oder mehreren untersch. Stoffen ineinander, einphasig

Herstellen von Lösungen von Feststoffen: o Feststoffe einzeln abwiegen o Lösungsmittel abwiegen und vorlegen o Feststoffe nacheinander dazugeben (ggf Rühren, Erwärmen) Herstellungen von Lösungen von Flüssigkeiten: o ggf. Volumenkontraktion o ggf. Wärmeentwicklung o M/M ≠ V/V ! o ppm=parts per million

Löslichkeit gibt an wieiviel einer Substanz unter bestimmten Bedingungen sich in einem gegebenen Lösungsmittel löst i.d.R. gilt; Gleiches löst sich in Gleichem -versch. Parameter beeinflussen dies:

Noyes-Whitney-Gleichung: Lösungsgeschwindigkeit steigt mit: • Temperatur • Rühren • abnehmender Partikelgröße • hoher Sättigungslöslichkeit Erhöhung der Löslichkeit von Wirkstoffen durch: • Reduktion der Partikelgröße • Optimierung des PH-Werts • Solubilisation6 durch Mizelle • Komplexbildung durch Cyclodextrine Abfüllen von Lösungem: • man unterscheidet zwischen: o Einmaldosen o Mehrdosenbehältnissen  Dosierung: o Randtropfer -Tropfer muss schräg gehalten werden (45°) -Ungenauigkeit +/- 20% o Zentraltropfer 6 Löslichkeitsverbesserung durch oberflächenaktiven Substanzen; sind in der Lage schlecht wasserlösliche oder unlösliche Stoffe in klare höchst opaleszierende wässrige Lösungen zu Überführen ohne die chemische Struktur des Arzneistoffs zu verändern.

-Röhre mittig aus der Flüssigkeit tropf + 2Röhre zur belüftung -muss senkrecht gehalten werden(90°) -Ungenauigkeit +/- 10% Emulgieren: -Herstellung von Emulsionen(Gemischen) zweier nicht mischbaren Flüssigkeiten -Emulsionstypen: • W/O(Wasser in Öl) , O/W(Öl in Wasser) • W/W , O/O  W/O/W, O/W/O -Bestandteile: • Ölphase • Wasserphase • Emulgator(Co-Emulgator) -Herstellen von Emulsionen: • Bancroft-Regel beachten!7 • kontinentale Methode=Suspensionsmethode • englische Methode = Lösungsmethode • Schweizer Methode = Aufschaukelmethode o optimal für Quasiemulgatoren • PIT-Methode o für nichtionische Tenside Stabilität  Emulsionen sind nicht thermodynamisch stabilwarum? Stabilisierung mittels Emulgatoren, Skript S.84-86 Bestimmung des Emulsionstyps: • Färbemethode o Methylblau färtb Wasserphase o Sudanrot färbt Ölphase • Filterpapiermethode o Fettfleck o Wasserrand • Verdünnungsmethode o verdünnbar (Wasser kontinuirliche Phase) o nicht verdünnbar (Öl die k. Phase) • Bestimmung der Leitfähigkeit o leitend(Ö/W) o nicht leitend (W/Ö) Wasserphase außen=unbegrenzt mit Wasser verdünnbar Öl-Phase außen=unbegrenzt mit Öl Suspensionen: Disperses System fest in flüssig (Sonderfall fest/fest):  disperse Phase unlöslich in Dispersionsmedium  Erwünschte Eigenschaften: o leichte Applizierbarkeit o Homogenität bzw leichte Dispergierbarkeit 8 Herstellung von Suspensionen: • Zerkleinern der dispersen Phase • Mischung der dispersen Phase im Dispersionsmittel • Stabilisierung zur Verminderung der Sedimentation durch: o Tenside(↓σ,↑ζ) o Viskositätserhöhung o Reduktion der Teilchengröße o Dichteanpassung 7 Diejenige Flüssigkeit, in der sich der Emulgator besser löst oder von der er besser benetzt wird, bildet die äußere Phase.“ 8 Dispersion: feinste Verteilung von miteinander nicht mischbaren Phasen. Die disperse Phase bildet mit dem Dispersionsmittel(Dispergens) das Despersoid.

o

Peptisatoren

Ungehinderte, austockende Sedimentation: • bei entflockten Systemen i.d.R. nicht gut Aufschüttelbar(caking) • bei geflockten Systemen i.d.R gut aufschüttelbar Nasentropfen(Rhinoguttae) Def: wässrige oder ölige Zubereitung, die als Lösung, Suspension o. Emulsion teilweise auch systemisch verwendet werden. • sollten möglichst euhydrisch9 & isoton sein • weiter Formen: Sprays • cave: keine Parafine da sie die Ziliarhärrchen angreifen! Ohrentropfen: • Lösungsmittel: meist Wasser und/oder Glycerol • selten Fette/Öle, da kein osm. Effekt • Isotonie: nur bei verletztem Trommelfell oder chirurgischen Eingriffenn • hypotone Lösungen können Trommelfell durch dringen!(geringerer osm. Druck) Augentropfen: Definiton: sterile, wässrige o. ölige Lösungen/Suspensionen zum Eintropfen auf die Bindehaut  müssen unbedingt steril sein! • Augentropfen ohne antimikriobiellen Zusätze müssen als Einmaldosis gelagert werden • Augentropfen für chirurgische Eingriffe dürfen keine Konservierungsstoffe enthalten Anforderungen: • Verträglichkeit • Reizlosigkeit  Stabilität • Keimfreiheit • osmotischer Druck o Isotnie= 0,9% NaCl o Schmerzfrei: 0,7-1,4%NaCl hypertone Lösungen werden besser vertragen • PH-Wert o Isohydrie bei physiologischem PH-Wert von 7,4 o meist aber nicht möglich deshalb Euhydrie, liegt bei PH von 7,0-9,0 o Cave: Einstellung mit Säuren/Basen- kein Puffer!

•

Pyrogenfreiheit10 o Endogene Pyrogene: entstehen beim Zerfall körpereigener Zellen o Exogene Pyrogene: Stoffwechsel/Zerfallsprodukte von Bakterien, Pilzen, Viren o Pyrogene nicht mikrobiller Herkunft: Elastomere und Zuschlagsstoff aus Verpackung gefordert wenn:  pyrogenfrei auf der Verpackung steht  bei Injektionen mit Volumen >15ml

9 Euhydrie: günstigster PH-Wert, der ein Kompromiss zwischen dem Wert für die beste Wirkung und dem PH der Schmerzfreiheit ist. 10 Pyrogene: Stoffe die in Bruchteilen eines Mikrogramms parenteral verabreicht bei Menschen oder Tieren nach 1-2h Fieber auslösen

• •

•

 bei Infusionszubereitungen Testmethoden: Kaninchentest LAL-Test(Limulus-Amöbozyten-Lysat) +schnell Durchführbar -nur Bakterien-Endotoxine Keimfreiheit o aseptische Produktion, Sterilisation mithilfe von Sterilfiltration(Proengröße 0,22μm)

Weitere Arzneiformen(AF) fürs Auge: Augenbäder, Augenwässer, Augensalben, Lidsalben… Sirupe Aus dem Arabischen sarab(lat. siropus), dickflüssige, konzentrierte Lösung -bei 64% Zucker (in H20) autosteril -wird als Hilfsstoff eingesetzt; Siripus simplex (z.B bei Hustensäften) -Cave! Abfüllen der heißen Lösung unter aseptischen11 Bedingungen

Prüfen von dispersen Arzneiformen Messen der Oberflächen/Grenzspannung γ • γ ist diejenige mechanische Energie/Arbeit, die erforderlich ist um die Grenz-/Ober-fläche eines gegebenen Systems um eine Flächeneinheit zu vergrößern • dW=γ dA  γ=dW/dA Einheit: N/m Dabei gibt es verschiedenen Methoden: • Kraftmessverfahren o Drahtbügelmethode o Torsionswaage • Geometrische Verfahren o Stalagmometer, Tropfenmasse, Tropfenvolumen o hängender Tropfen, liegender Tropfen, Spinning Drop o Kontaktwinkelmessung • Druckmessverfahren o Kapillarsteighöhen-Methode o Blasendruck-Methode • Dynamische Verfahren o Oberflächenwellen o schwingender Flüssigkeitsstrahl Stalagmometer-Methode(Abb. seite vorher) x=Untersuchungslösung, k=Kalibrierflüssigkeit p=Dichte z=Topfenzahl Kappilarmethode Methode beruht auf einer Druckmessung in einer Kapillaren, aus deren Öffnung eine Luftblase in eine Flüssigkeit gedrückt wird. Gemessen wird der Druck bei Blasenabriss -Grundlage ist die Gauß-Laplace-Gleichung(Staatsexamen)

11 In der Medizin der Zustand der Keimfreiheit

Bestimmung des Ethanolgehalts -es wird die Dichte mithilfe eines Aräometer(l.) oder Pyknometer(r.) bestimmt -dann Vergleich mit Ethanoltabelle (Pharm. Eu) -Außerdem; Prüfung auf Methanolverunreinigung

Halbfeste Arzneiformen -formstabil in Ruhe und bei geinger Belastung -Verlust der Formstabilität bei Belastung -streichfähig Bikohärente Systeme Zustand eines Geles in dem das Dispersionsmittel mit dem kolloidal gelösten Gerüstbildner ein zusammenhängendes System ergibt • Gele; haben zwei zusammenhängende Phasen Anwendungsgebiete • auf die Haut oder Schleimhaut; äußerliche Anwendung o wirkstofffreie Formulierungen o wirkstoffhaltige Forumulierung  zur Wirkungg auf oder in der Haut  trandermale Penetration Biopharmazeutische Hintergründe: • Oberflächenfilm PH 4,2-5,6 • Stratum corneum=oberste Schicht der Epidermis bil. Barriere

Wassergehalt kann durch Okklusion12 erhöht werden Hauttypen: • nach Herkunft • nach Beschaffenheit o sebostatisch(trocken), normal, seborroisch(fettig) o feuchtigkeitsarm etc. Wirkstoffaufnahme: -Struktur der Grundlage und Art wie der Wirkstoff eingearbeitet ist entscheiden über die Penetration

D=Diffusionskoeffizient im Stratum Corneum Vk=Verteilungskoeffizient im Stratum Corneum/Vehikel 13 F=Fläche

d=Dicke des Str.Cor. cv=Konz. von freiem gelösten Wirkstoff im Vehikel

Halbfeste Arzneiformen Salbensystematik des AB ≠ physikalisch-chemische Definition Salben(im weiteren Sinne) sind halbfeste Zubereitungen zum Auftragen auf die Haut oder Schleimhaut, dazu gehören: • Salben -einphasige, wasserfreie Systeme -hydrophobe und hydrophile(wasseraufnehmende) Salben • Cremes -wasserhaltige Systeme(hydrophil und –phob) • Gele -gelierte Flüssigkeiten • Pasten -halbfeste Zubereitungen mit hohem Feststoffanteil • Umschlagpasten -hitzespeichernd, werden vor Applikation erwärmt • wirkstoffhaltige Pflaster -flexible Zubereitung, schützen oder wirken keratinolytisch(hornhautauflösend) -keine TTS (wirkstoffhaltigen Pflaster) Hilfsstoffe

zur Herstellung halbfester AF •

lipophile Salbengrundlagen o Parafine o Fette o Wachse o Silicone

• •

hydrophile Salbengrundlagen o Macrogole Gelbildner o Hydrogelbildner (org. + anorg.) o Oleogelbildner Feststoffe o ZnO

• •

Konservierungsmittel, Antioxidatia

Parafine -lat. parum affinis=wenig reaktionsfähig -Ist ein Gemisch auf gesättigten Kohlenwasserstoffen; Summenformel CnH2n+2. • Flüssige Paraffine o Arzneibuch unterscheidet zwischen dick- und dünnflüssigen Paraffine o I(so)-Paraffine • Hartparaffin o n-Parafine • Vaselin o Gemisch aus Isoparaffine(70-90%) und n-Paraffine(10-30%) 12 Abdeckung der Haut durch Pflaster, Salben, Cremes etc. 13 Vehikel=Medium/Mittel

o o

Es gibt Gelbe und Weiße V., die Gelbe enthält mehr ungesättigte KW :6,512,8% die Weiße nur 0,5-5,8% Isogel: Kohlenwasserstoffgele mit bikohärente Strukturen aus flüssigen Paraffinen und festen Kohlenwasserstoffen. Typische Ausbildung von sog. Fransenmizellen. Es kommt zur Synärese14 Fette-Trigylceride Aufbau:

natürliche Fette wenn flüssig = fette Öle • teilweise ungesättigt leichte Autooxidation, unangenehmer Geruch, hautirritierend, deshalb: o Zugabe von Antioxidantien o Lichtschutz, Schutzbegasung, volle Gefäße o Alternativ Verwendung von synth. oder hydrierten Fetten (nur gesättigte Fettsäuren) • native, natürliche Fette o Schweineschmalz o Leinöl o Olivenöl o … • raffinierte natürliche Fette o Erdnussöl o Rizinusöl o Aprikosenkernöl o … Synthetische Fette -werden gewonnen durch: • Hydrierung • Verseifung u/o. Umesterung natürlicher Fette -Beispiele: Hydriertes Erdnussöl, Mittelkettige gesättigte Triglyceride •

Wachse Gemische von Estern langkettiger, einwertiger(selten zweiwertiger) Alkohole(C12-33) oder von Stearinen mit langkettigen, meist gesättigten Fettsäuren (C14-34) • fettähnliche Produkte • bei Raumtemperatur fest oder kentbar • hautsächlich als konsitenzerhöhende Zusätze in halbfesten AF  Beispiele: o Cetylpalmiat; Cetaceum o Gebleichtes Wachs; weißes Bienenwachs o Gelbes Wachs; gelbes Bienenwachs o Oleyloleat; Penetrationsenhancer o Wollwachs Silikone – Polysiloxane Gruppe synthetischer Polymere, bei denen Siliciumatome über Sauerstoffatome zu Molekülketten netzartig verknüpft sind Man unterscheidet, je nach Vernetzungsgrad in: 14 Synärese: Alterung/Reifung mancher Gele während der Lagerung, die durch Verdichtung des Gelgerüsts unter teilweiser Abgabe der mech. oder kapillar festgehaltenen Flüssigkeit aufstitt. (sog. Bluten)

Silikonöle (z.B Dimeticon 850) -Lineare Kettenstruktur, zum Teil auf Ringstruktur • Silikonkautschuke -Linearpolymere mit n>4.000, wachsartige Konsistenz • Silikonharze -dreidimensional vernetze Strukturen, Konsistenz wie Teigschaber Eigenschaften von Silikonen:  hydrophob • wasserklare Flüssigkeit • hohe chem. Stabilität, temperaturbeständig • Viskosität nur wenig temperaturabhängig • vollkommen geruchs/geschmackslos • geringer Oberflächenspannung, gute Spreitung Einsatz: • Hautschutz • Spreitung •

Macrogole -hydrophile Salbengrundlage -Polykondensationsprodukt des Ethylenoxids -Polymereinheiten von ca. 200-6.000, ab 800wachsartig -Anwendungen: • Lösungsmittel, Einbettungsmittel • hydrophile Salben und Suppositoriengrundlage • Überzugsmaterial • Weichmacher • Gleitmittel

Gelbildner • • •

organische Hydrogelbildner o Gelantine o Traganth o Stärke o Cellulosederivate o Polyacrylsäure anorganische Hydrogelbildner o Bentonit o Hochdisperses Siliciumdioxid Oleogelbildner o Hochdisperses Silicumdioxid o Aluminiumstrearat o hydrophobes Basisgel Polyethylen+ flüssiges Paraffin

Organische Hydrogelbildner Gelantine Bestehend aus Proteinen: • Glycin, saure Aminosäuren(Glutamin/Asparaginsäure),basische( Lysin und Aginin), cyclische( Prolin & Oxyprolin), andere Aminosäuren -werden durch saure o. alkalische Hydrolyse aus Kollagen gewonnen:  Gelantine A15 o IP16 im Basischen 15 A=Acid, B=Base 16 IP=Isoelektrische Punkt an dem Punkt ist die Gelantine flüssig

o beste Gelierkraft bei PH 3-4 (sauer) o vom Schwein  Gelantine B o IP im Sauren o beste Gerlierkraft bei PH 7-8 o vom Rind Ausgangsmaterialien:

• •