Amenorrea primaria y secundaria PDF

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Amenorrea J. Young La amenorrea es un motivo frecuente de consulta. La ausencia de menstruaciones en la ni˜na mayor de 15 a˜ nos, con o sin desarrollo puberal, define la amenorrea primaria (AP). La interrupción de las menstruaciones en una mujer que ya las ha tenido define la amenorrea secundaria (AS). La distinción entre AP y AS es artificial, puesto que sus causas se superponen. Simplemente, la AP con frecuencia tiene causas cromosómicas y genéticas, mientras que la AS frecuentemente es secundaria a enfermedades adquiridas. Sin embargo, las causas genéticas pueden manifestarse por una AS, y las causas adquiridas, por una AP. Después de la pubertad, la ausencia de menstruación es fisiológica durante el embarazo, la lactancia y la menopausia. Aparte de estos períodos, la amenorrea, incluso después dela detenciónde los anticonceptivos, es anormal y justifica un estudio antes de considerar un tratamiento. La existencia de una amenorrea indica una afectación del eje hipotálamo-hipófisis-ovario o una anomalía anatómica delútero. La exploraciónhormonal comprende la determinación de las gonadotropinas, hormona luteinizante y hormona foliculoestimulante (FSH), y del estradiol. Si están bajas, siempre hay que determinar la prolactina y realizar una resonancia magnética de la región hipotalamohipofisaria. Si estos exámenes son normales,se busca un déficitponderal. En caso de FSH elevada y deconcentración baja de estradiol, se sospecha una insuficiencia ovárica prematura; en este caso, se realiza un cariotipo y se busca una anomalía del gen del retraso mental por X frágil (FMR1) o untrastorno autoinmunitario. Si estos exámenes son normales, se inicia un estudio genético mediante técnicas de secuenciación de nueva generación.En casode amenorrea primosecundaria ode AS, se buscaun síndrome del ovario poliquístico,teniendo en cuenta su elevada prevalencia, sobre todo si existen signos de hiperandrogenismo o una anovulación crónica. Aquí, la ecografía ovárica con medición del volumen ovárico y recuento de folículos antrales es esencial,junto con las determinaciones hormonales, particularmente la testosterona. Ante una AP o una AS, nunca es legítimo realizar untratamiento estroprogestágeno sin una exploración previa. © 2018 ElsevierMasson SAS. Todos los derechosreservados.

Palabras clave: Retraso puberal; Menstruación; Ovarios; Amenorrea primaria; Amenorrea hipotalámica; Hipogonadismo hipogonadótropoy Kallmann; Insuficiencia ovárica primaria; Gonadotropinas; Hiperprolactinemia; Síndrome del ovario poliquístico (SOPQ)

 Introducción

Plan ■

Introducción

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Exploración de la amenorrea primaria y secundaria Amenorrea primaria Amenorrea secundaria Exploración endocrina

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Causas de la amenorrea Amenorrea causada por un déficit de gonadotropinas hipofisarias (estradiol bajo, gonadotropinas «normales» o bajas) Amenorrea por anovulación crónica con hiperandrogenismo Insuficiencia ovárica primaria o prematura Amenorrea por anomalía uterina

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Conclusión

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EMC - Ginecología-Obstetricia Volume 54 > n◦ 1 > marzo 2018 http://dx.doi.org/10.1016/S1283-081X(18)88082-1

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La amenorrea constituyeuno de los principalesmotivos de consulta en medicina de la reproducción, en endocrinología y en ginecología [1] . Se define de manera arbitraria ˜ después por la ausencia de ciclo menstrual en la nina de los 15-16 a˜ nos de edad, tanto si existe un desarrollo puberal (amenorrea primaria [AP]) como si no o por una interrupción en una mujer con menstruación previa (amenorrea secundaria [AS]). La distinción clásica entre AP y AS es bastante artificial, puesto que sus etiologías ˜ se superponen. Senala simplemente que la AP depende, sobre todo, de causas cromosómicas y genéticas.La ausencia de menstruación es fisiológicadurante el embarazo, la lactancia y la menopausia. Aparte de estos períodos, la existencia de ciclos menstruales regulares indica el buen funcionamiento del eje gonadótropo, de la mecánica

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E – 147-A-50  Amenorrea

Causas adquiridas Traumatismo craneal Tumores Infiltración Radioterapia Funcionales

Causas genéticas

Hipotálamo

GnRH Adenomas (en especial productores de PRL) Hipofisitis Necrosis (Sheehan)

Hipófisis

Síndrome de Kallmann (cf Cuadro 1)

Receptor de la GnRH FSH (subunidad β) LH (subunidad β)

FSH LH

IOP: Ovaritis autoinmunitaria Quimioterapia Radioterapia Distrofia ovárica poliquística (SOPQ)

HHC normósmico (déficit de GnRH) (cf Cuadro 1)

Ovario

Síndrome de Turner y variantes y deleciones de X Mutación del gen FMR1 (X frágil) (cf Cuadro 3)

ovulatoria y la integridad del órgano diana uterino. Un ciclo ovulatorio requiereuna integridad anatómica, funcional y molecular perfecta de la cascada gonadótropa hipotalamohipofisaria [2] .Por lo tanto, cualquierinterrupción del ciclo menstrual superior a 2-3 meses, incluso después de la detención de la anticoncepción oral, es anormal y justifica un estudio etiológico. En patología, la existenciade una amenorrea indica una afectación del eje hipotálamo-hipófisis-ovario(Fig. 1) o una anomalía anatómica del úteroque implica al endometrio. Por lo tanto, nunca es legítimorealizar un tratamiento estroprogestágeno sin exploración previae incluso constituye un fallo médico. Sólo después de buscar una causa se propone, en el mejor de los casos, un tratamiento etiológico o, en su defecto, una sustitución de la insuficiencia hormonal. La amenorrea puede ir precedida de irregularidades menstruales(oligoespaniomenorrea),cuyo valor semiológicoes similar. La exploración de unaamenorrea conduce necesariamente al descubrimientode enfermedades que se detallan en otros artículos de la EMC. Por ello, sólo se mencionan aquí los principalesaspectos diagnósticos.

 Exploración de la amenorrea primaria y secundaria Amenorrea primaria Anamnesis Ante una AP, la probabilidad de una causa genética es importante (Fig. 1), por lo tanto, conviene buscar la existencia, en la familia, de otros individuos que presenten hipogonadismo, retraso puberal o amenorrea. Se realizaun árbol genealógico cuando sesospecha una causa familiar. La anamnesis también debe buscar una carencia nutricional, una enfermedad crónica y tratamientos gonadotóxicos o susceptibles de haber lesionado el endometrio [1, 3,4] .

Exploración física Ante una AP, laexploración físicaprimero intentaprecisar el desarrollomamario,que permiteevaluar la secreción ovárica de estradiol (E2 ). En caso de ausencia de desarrollo de las mamas, que siempre se acompa˜na de una concentración de E2 muy baja, incluso indetectable, la determinación plasmática de las gonadotropinas permite distinguir un déficit gonadótropo de origen hipotalamo-

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Figura 1. Representación esquemática del eje hipotálamo-hipófisis-ovario. Principales causas de amenorrea que afectan a este eje. PRL: prolactina; GnRH: hormona liberadora de gonadotropinas; HHC: hipogonadismo hipogonadótropo congénito; IOP: insuficiencia ovárica primaria; FSH: hormona foliculoestimulante; LH: hormona luteinizante; SOPQ: síndrome del ovario poliquístico.

hipofisariode una insuficiencia ovárica primaria(IOP) (cf infra). En el primer caso, se busca una anosmia y otros signos que sugieran un síndrome de Kallmann [5, 6] . En el segundo caso,la baja estaturay el síndrome malformativo (inconstante) sugieren un síndrome de Turner [7,8] o bien signos clínicos que indican unaIOP sindrómica (ejemplo: blefarofimosis) [4] . En caso de AP, el examen ginecológico también tienepor objetivo observar el vello púbico, verificar la ausencia de ambigüedad de los órganos genitales externos, que podría sugerir una anomalía del desarrollo sexual, evaluar, sies posible, la permeabilidad y eltrofismo de la vagina y observar el cuello. Se completa con una ecografía pélvica realizada por un ecografista experto en esta región: indica la presencia, el no y la posición de las gónadas, y la existencia (con tama˜ el tama˜no pre o pospuberal) o no de un útero. A veces, resulta útil completar este examen con una resonancia magnética (RM) pélvica, sobre todo en una adolescente virgen o con sobrepeso. La ausencia de útero, a menudo asociada a unavagina ciega, induce a buscar una anomalía anatómica, como el síndrome de Rokitansky [9] , pero también de tejido testicular en los trayectos inguinales, cuya presencia sugiere trastornosde la síntesishormonal ode la receptividada los andrógenos [10] . En estos dos casos, se realiza un cariotipo para buscarun cromosoma Y. La existenciade unagónada masculina puede confirmarse mediante la determinación de la hormona antimülleriana y de la testosterona, que muestran concentraciones muy elevadas. La existencia de unaambigüedad delos órganos genitales externosinduce a buscar una disgenesia gonádica, una hiperplasia congénita de las glándulas suprarrenales (asociada en este caso a otros signos de hiperandrogenismo) o una anomalía de la biosíntesis o de la sensibilidad a los andrógenos. En todos los casos, la exploración de una AP se completa con un cariotipo clásico, que puede mejorarse mediante técnicas que permiten una alta resolución o hibridaciones insitu,útiles para la búsquedade deleciones grandes de los cromosomas sexuales [11] . Ante una AP en una adolescente que, por otra parte, presenta un desarrollo de lasmamas y de la pilosidad, el proceso diagnóstico, después de haber verificadola ausencia de embarazo o de una agenesia uterina, es muy similaral de la AS.

Amenorrea secundaria La AS depende en la mayoría de los casos de una enfermedad adquirida (Fig. 1). Sin embargo, siempre es posible encontrar una anomalía genética, sobre EMC - Ginecología-Obstetricia

Amenorrea  E– 147-A-50

todo si la amenorrea ha ido precedida de un espaciamiento de las menstruaciones desde la pubertad, a veces desafortunadamente enmascarada por un tratamiento estroprogestágenoadministrado «para regularizar las reglas». Un ejemplo paradigmático es la insuficiencia ovárica debida a mutaciones del gen del X frágil (retraso mental por X frágil [FMR1]), que se manifiesta clínicamente poruna AS entre la segunda y la tercera década [12] .

Anamnesis La anamnesis busca causas evidentes, como una relación sexual potencialmente fecundante, ciertas tomas medicamentosas (medicamentos antidopaminérgicos como los neurolépticos, que elevan la prolactina, los macroprogestágenos,que producen una atrofia del endometrio,o la corticoterapia) o tratamientos agresivos para la acción hipotalamohipofisaria o para los ovarios (radioterapia, quimioterapia) [1, 3] , una enfermedad endocrina o crónica que pueda repercutir sobre el eje gonadótropo, el funcionamiento ovárico o el estado nutricional. La historia ginecológica y obstétrica es útil para datar la antigüedad de los trastornos. La existencia de oleadas de calor, inconstante, hacesospechar una insuficienciaovárica. En caso dedolor pélvico cíclico, convieneorientarse hacia una causauterina, sobre todo si existe un antecedente de traumatismo endouterino (raspado,interrupción voluntaria del embarazo).

Exploración física Ante una amenorrea inexplicada, es necesariomedir el peso y la talla, con establecimiento del índice de masa corporal (IMC), igual a la relación peso/talla2 , para descartar una carencia nutricional relativa [13] . En ausencia de signos sugestivos que orienten hacia una causa particular, es obligatorio el estudio nutricional, sobre todo si el IMC es inferiora 22, y debe asociarse a la búsqueda de una actividad física excesiva. Los signos de hiperandrogenismo(seborrea, acné, hirsutismo) pueden acompa˜ nar a la amenorrea. Orientan hacia ciertas causas, en particular el síndrome del ovario poliquístico (SOPQ)o, másraramente, hacia una hiperplasia congénita de las glándulas suprarrenales, casi siempre por déficit de 21-hidroxilasa [14] . Debe buscarse también una galactorrea pero, en la práctica, este signo clínico tieneunasensibilidad y unaespecificidad bastantemediocres para reconocer un trastorno de la prolactina [15] . También deben detectarse los signos de carencia estrogénica. Están presentescuando la afectación gonadótropa u ovárica es profunda. La amenorrea se acompa˜ na entonces de una sequedad de la mucosa vaginal, responsable de una dispareunia. El examen ginecológico es importante para valorar el estadode la mucosa y visualizar el cuello y el moco. La ausencia de este último en caso de amenorrea indica la carencia estrogénica. Su presencia 2 semanas después de un sangrado menstrual indica la ausencia de progesterona y, por lo tanto, una anovulación.

Exploración endocrina Prueba de los progestágenos Anta˜no muy empleada, en realidad tiene una utilidad diagnóstica muy limitada. Esta prueba tiene por objetivo valorar la secreción ovárica de E2 de una mujer con amenorrea. Consiste en la administración de un progestágeno durante10 días: la prueba se considera «positiva» si aparece la menstruación en los 5 días siguientes a la detención del progestágeno. En cambio, esta prueba, que indica la impregnación del endometrio por los estrógenos, es negativa cuando la carencia estrogénica es grave, independientementede su causa. Por lo tanto, no tiene valor de orientación del diagnóstico etiológico. Por ello, se ha ido abandonando progresivamente. EMC - Ginecología-Obstetricia

Determinaciones hormonales de entrada (Fig. 2) Los primeros exámenes complementarios tienen por objetivo descartar un embarazo pasado por alto (determinación dela gonadotropina coriónica humana [hCG]) y después buscar un trastorno de la prolactina, un déficit gonadótropo (E2 bajo con concentraciones de hormona luteinizante[LH] y hormonafoliculoestimulante [FSH] no elevadas) o una insuficiencia ovárica (E2 bajo, concentraciones elevadas de LH y, sobre todo, de FSH) [1] . También pretenden aportar argumentos a favor de un SOPQ (E2 como en un inicio de fase folicular, LH normal o alta, FSH un poco baja o normal, testosterona normal o un poco alta). En efecto, estas enfermedades constituyen la gran mayoría de las causas de AS [1] . La determinaciónde hormona antimülleriana(AMH) sérica, no financiada por la Seguridad Social en países de nuestro entorno, sólo se plantea, en segunda línea, una vez realizadas las determinaciones anteriores y si el diagnóstico sigue siendo incierto.

Pruebas de imagen ováricas Ante una AS de origen incierto, la ecografía de los ovarios es un complemento útil de las determinaciones hormonales.Aporta elementos a favoro en contra de un SOPQ o una IOP (Fig. 3).

 Causas de la amenorrea Amenorrea causada por un déficit de gonadotropinas hipofisarias (estradiol bajo, gonadotropinas «normales» o bajas) Hiperprolactinemia Es responsable del 20% de las AS; por lo tanto, es una de las causas principalesque hay que buscar, tanto si existe una galactorrea espontánea o provocada como si no [15] . Es cierto que la existencia de una galactorrea orienta hacia esta causa, pero puede estar ausente. La hiperprolactinemia suele deberse, en ausencia de toma de medicamentos hiperprolactinemiantes (neurolépticos, antidepresivos, etc.), a la existencia de tumores de todo tipo en la región hipotalamohipofisaria, adenomas productores de prolactina (Fig. 4) o no. En el plano sintomático, la hiperprolactinemia puede iniciarse con irregularidades menstruales(oligo/espaniomenorrea) y después completarse con una amenorrea, que entonces simplemente traduce una afectación gonadótropamás profunda [16] . En el plano hormonal, la hiperprolactinemia se manifiesta por una disminución variable del E2 , que puede ser bajo o bien encontrarse en los límites normales; las gonadotropinas hipofisarias LH y FSH pueden ser las dos bajas, pero a veces se observa unadisminución preferente de la LH, con una FSH que se mantiene en los límites de la normalidad [16] . Por lo tanto, ante una amenorrea, si se observan un E2 y unas gonadotropinasbajas, es imperativa la determinación de la prolactina, si no se ha realizado de entrada. En cuanto al mecanismo, aunque las causas de hiperprolactinemia con frecuencia se sitúan a nivel hipofisario (prolactinomas), el efecto antigonadótropo de la prolactina se ejerce demanera predominante o incluso exclusiva a nivel hipotalámico.Se ha demostrado claramenteque la hiperprolactinemia disminuye la frecuenciade los pulsos de LH por una afectación hipotalámica que disminuye la liberación de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) en la sangre porta hipotalamohipofisaria. La prueba viene dada por la administración pulsátil de GnRH exógena capaz de restableceruna pulsatilidad de la

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Determinación plasmática: hCG, prolactina, FSH, LH, estradiol y testosterona

hCG

Embarazo

Prolactina

*

Hiperprolactinemia

Estradiol, LH, FSH bajos

FSH Estradiol

Insuficiencia ovárica primaria

Insuficiencia gonadótropa

Encuesta medicamentosa

Medicamento hiperprolactemiante

Ausencia de medicamento hiperprolactemiante

Prueba de diagnóstico por la imagen hipotalamohipofisaria

RM hipotalamohipofisaria

¿Tumor? Infiltración de la región hipotalamohipofisaria

Estradiol normal FSH normal LH > FSH Testosterona normal (o moderadamente alta < 1,5 ng/ml)

Ecografía ovárica

Normal

Dos ovarios grandes con RFA >19

Encuesta nutricional

SOPQ

Testosterona (> 1,5 ng/ml)

Tomografía computarizada de las suprarrenales Ecografía ovárica

Tumor suprarrenal u ovárico secretor de andrógenos

¿Adenoma productor de prolactina? ¿Tumor o infiltración de la región hipotalamohipofisaria con hiper-PRL de desconexión?

Figura 2. Árbol de decisiones. Estrategia diagnóstica ante una amenorrea. Asterisco: después de exclusión de un artefacto por macroprolactina. PRL: prolactina; FSH: hormona foliculoestimulante; LH: hormona luteinizante; SOPQ: síndrome del ovario poliquístico; hCG: gonadotropina coriónica humana; RM: resonancia magnética; RFA: recuento folicular antral.

LH, una función ovárica cíclica y una fertilidad normal, aunque persista la hiperprolactinemia [17] . Muy recientemente, se ha demostrado que la hiperprolactinemia induce una disminución de un péptido hipotalámico, la kisspeptina, que es esencial para la secreción de GnRH [18, 19] . Para concluir sobre esta importante causa de amenorrea, hay que recordar también que el establecimiento del diagnóstico positivo de hiperprolactinemia supone determinarla prolactina con unadeterminación de buena calidad que reconozca lo menos posible los macroagregados de esta hormona, que son fuente muy frecuente de falsas hiperprolactinemiasy, por lo tanto, deerrores diagnósticos (véase a continuación) [15,20] . Finalmente, hay que recordar que una hiperprolactinemia no es sinónimo de adenoma productor de prolactina. Cualquier tratamientomédico con agentes dopaminérgicos(cabergolina, bromocriptina,quinagolida) sin prueba de imagen previa debe considerarse un errormédico.

Amenorrea de origen hipotalámico (AH) con prolactina normal Como se acaba de indicar, no hay que caer en la situación enga˜ nosa de las determinaciones poco fiables de prolactina que dan valores elevados debido a la existencia de agregados de prolactina (macroprolactinas o big prolactine):hacer el diagnóstico de AHcon prolactina normal supone determinar la prolactinacon técnicas fiables. La principal situación enga˜ nosa es esta macroprolactina, que puede hacer creer al médico que existe una elevación patológica de esta hormona [20] . La AH, en realidad normoprolactinémica, se atribuye a una supuesta elevación de la prolactina. Este error diagnóstico conduce a tratamientos inadecuados como, por ejemplo, tratar con cabergolina a una mujer con una AH de origen nutricion...