Antiinflamatório - São resumos baseados nas anotações que fiz durante a aula e depois complementado PDF

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São resumos baseados nas anotações que fiz durante a aula e depois complementado com conteúdo de livros....

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Inflamação: Dor, rubor, calor e edema; Eicosanóides: tem esse nome porque são derivados de uma ácido graxo (ácido aracdônico, que por sua vez é originado de lipídios das membranas das nossas células. ele tem 20C e 4 duplas ligações). Esse ácido pode seguir vários caminhos diferentes, mas vamos destacar três: prostaglandinas, (dor, febre, inflamação) tromboxano A2 (tem papel na coagulação; agregação plaquetária; se inibe a ação dos T.A2, vai inibir a coagulação. é uma estratégia utilizada p/ pessoas que tem facilidade de desenvolver trombose. AAS inibe o T.A2) e leucotrienos (promovem broncoconstrição e secreção de muco. qnd falamos dele normalmente a gente associa a crise asmática); OBS: corticoides impedem a biossíntese dos ácidos araquidônicos; A fosfolipase A2 é uma enzima que produz ácido aracdônico. Pode seguir o caminho das lipoxigenases, e nessa via esse produz os leucotrienos; e cicloxigenase, e nessa via forma prostaglandina e TXA2! Então quando a gente fala de antiinflamatórios temos basicamente os antiinflamatórios esteroidais (glicocorticoides) e os AINES (vários grupos que vão agir inibindo a via das oxigenases). corticoide inibe a fosfolipase A2, e com isso não forma ácido aracdônico e com isso não forma prostaglandina, leucotrieno e TXA2; já os AINES inibem só as cicloxigenases; Deixam formar ácido aracdônico, mas inibem a formação de prostaglandina. Logo esse ácido aracdônico é mais deslocado para formas os leucotrienos e por isso os AINES são contraindicados para asmáticos. esperamos dos AINES que les bloqueiem a COX2 e menos a COX1

METABOLISMO DO ÁCIDO ARACDÔNICO -

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COX-1 (enzimas constitutivas) - têm papel importante na gastroproteção; tem ação curta COX-2 (células inflamatóriAS) - produção induzida durante processos inflamatórios e tem ação mais prolongada; lipoxigenases (produzem leucotrienos) Quando a gente faz uso de AINES e inibimos a COX-1, inibimos a gastroproteção, e isso pode gerar a longo prazo o surgimento de gastrite, úlcera. obs: tanto a cox 1 quanto a 2 produzem prostaglandina, viu? se eu tomo AINES e fecha essa via de cox, o estômago está exposto. o ideal é um medicamento que iniba o máximo a COX 2 E MÍNIMO A COX 1 (na década de 90 até foi inventado um, mas a longo prazo deu errado pq causava danos cerebrais; ouvi 3 vezes e não consegui pegar o nome no medicamento, foi mal) ENTÃO SÓ LEMBRANDO MAIS UMA VEZ: COX forma prostaglandina e Tromboxano A2. 1. AÇÃO DOS PROSTANÓIDES: PGF2: broncoconstritora, contração do miométrio - está associado a cólica menstrual (dismenorréia) PGE2: efeito parecido com da prostaciclina, vasodilatadora e hiperalgésica; estimula a contração uterina gravídica. OBS: CYTOTEC (misoprostol) é análogo da PGE1 usado como abortivo; PGD2: vasodilatadora e inibe a agregação plaquetária, relaxamento do músculo GI e relaxamento uterino; por isso, na prática, não é tão bom um medicamento que inibe a COX-2 de forma tão seletiva, pq vc vai diminuir substâncias que são

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vasodilatadoras e que impedem a agregação plaquetária! então tem risco de tem TROMBOSE! lembre também que os corticoides eles vão inibir os ácido araquidônicos como um todo, então eles TAMBÉM vão, por consequência, inibir a COX; OBS: inibição das lipoxigenases para tratar problema respiratório (pois inibe leucotrienos - broncoconstrição e secreção de muco); Tromboxano A2: vasoconstrição, agregação plaquetária e broncoconstrição; inibida por 75-80mg de AAS; 2. LEUCOTRIENOS produtos da via das lipoxigenases LTA4: precursor dos demais leucotrienos; LTB4: efeito quimiotáctico para neutrófilos e macrófagos; já os cisteinil leucotrienos atuam no sistema respiratório (espasmogênico e produção de muco) e sistema cardiovascular (queda rápida de curta duração da PA); então a gente tem aqui a membrana celular fosfolipídica sendo que a ação da fostolipase a2 produziu acido aracdônico, que produziu 5hpete; 3. BRADICININA nonapeptídeo (9 aminoácidos formam a bradicinina) descoberta por pesquisadores brasileiros tem efeito vasodilatador, aumento da permeabilidade vascular, estimulação das terminações nervosas para dor, contração da musculatura lisa intestinal e uterina; essa bradicinina é degradada pela ECA, então quando a gente faz uso de algum inibidor da ECA tipo captopril, enalapril, etc, ele inibe a degradação da bradicinina, então tem um acúmulo da bradicinina no pulmão!! por isso tem tosse seca;

AINES -

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são os antiinflamatórios de origem não-esteroidal mais de 50 disponíveis no mercado podem apresentar efeitos indesejáveis significativos (principalmente no TGI), especialmente nos idosos então os AINES vão inibir as cicloxigenases também podem levar a problemas renais, hepáticos, etc é uma classe muito prescrita e muito utilizada; tem efeito ANTIINFLAMATÓRIO, ANALGÉSICO (tipo paracetamol) E ANTIPIRÉTICO (antitérmico, tipo paracetamol mesmo, dipirona, ibuprofeno); utilizando vez perdida tudo bem, só não pode utilizar diariamente que esses efeitos indesejáveis serão maiores; COMO É O MECANISMO DE AÇÃO? inibindo a ação de todas as prostaglandinas!

O EFEITO ANALGÉSICO: A PGE2 sensibiliza os nossos receptores da dor e diminui o nosso limiar da dor para as fibras nociceptivas C (há uma hiperalgesia); então se elas tão muito sensíveis, há qualquer contato você sente um estímulo doloroso, certo? E aí se você toma um AINEs, você diminui a produção dessa prostaglandina (PGE2) que causa essa hiperalgesia, então se você inibe ela, você minimiza esses efeitos dolorosos!

EFEITO ANTIPIRÉTICO/ANTITÉRMICO age da mesma forma! no hipotálamo a PGE2 aumenta os níveis de AMPc, que estimula nosso aumento da temperatura corporal. Então se tem muita PGE2, tem um aumento muito grande da temperatura corporal! Aí na mesma sequência : inibe PGE2 > inibe o estímulo ao hipotálamo para aumentar a temperatura! -

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então presta atenção que o efeito antitérmico e analgésico é sobre as PGE2!!!!!! outros efeitos indesejaveis: gastrites, úlceras, dispepsia, diarréia, náuseas e vômitos, sangramentos gástricos e úlceras; as cutâneas: erupções leves, urticárias, reações de fotossensibilidade; efeitos renais: insuficiência renal aguda e nefropatia (uso cronico leva a nefrite crônica e necrose papilar renal). pode ter disturbio de medula óssea, disturbios hebáticos (exemplo: paracetamol, que quando é metabolizado produz uma molécula tóxica p/ o fígado), asma.

1. SALICILATOS (ÁCIDO ACETILSALICITICO) - são utilizados para tratar dores (anakgésicos) - dores leves e moderada; cefaléia, mialgia, artralgia, neuralgia, antitérmico, antiinflamatório, profilaxia da trombose - ácido acetil salicílico (AAS), salicilato de sódio (entersalicil), Salicilamida (benesal), diflunisal (dolobid), benorilato (benoral); - INIBIÇÃO DA COX PELO AAS: ele se liga a COX e inibe ela de forma definitiva; o AAS inibe tanto a cox-1 quando a cox-2, logo o uso crônico provoca muito efeitos no TGI e também esse risco de sangramentos - EFEITO INDESEJÁVEIS: basicamente os msm dos demais AINES salicismo (zumbido nos ouvidos, vertigem, diminuição da audição, náuseas e vômitos); síndrome de reye (encefalopatia e distúrbio hepático grave); alteram equilíbrio eletrolítico e ácido-básico; 2. DERIVADOS DE ÁCIDO ANTRANÍLIO FENAMATO O PRINCIPAL REMÉDIO É O ÁCIDO MEFENÂMICO (PONSTAM) usado para cólicas menstruais principalmente. lembra que desmenoréia é causada pelo aumento da prostaglandina que vai contrai o miométrio? - efeito tóxico e não deve ser usado por crianças 3. DERIVADOS PIRAZOLÔNICOS - analgésico e antitérmico - fenilbutazona, dipirona novalgina, zepelan; - o uso crônico leva a uma diminuição na quantidade de plaquetas; 4. DERIVADOS DO PARAMINOFENOL - fenacetina - o principal representante é o paracetamol - o parecetamol produz um intermediátio hepatotóxico; então hj em dia quando se tem dengue não é recomendado paracetamol - tem efeitos analgésicos e antitérmicos iguais ao da aspirina - o efeito antiinflamatório é reduzido - tem efeitos tóxicos como: intoxicação crônica (metemoglobina) e intoxicação aguda (necrose hepática); - o mais famoso do paracetamol é o famoso TYLENOLLLLL - dnv: depois que o paracetamol é metabolizado no fígado ele produz um intermediário hepatotóxico. 5. DERIVADOS DO ÁC. FENILACÉTICO - úteis em osteoartite, artrite reumatóide, dores músculo-esqueléticas agudas - podem provocar sangramentos gastrointestinais, dor estomacal e ulcerações (pois não são seletivos p/ COX-2)

6. DERIVADOS DO ÁC. INDOLACÉTICO - indometacina/indocid - é usado quando vocÊ não tem resposta de outros antiinflamatórios, então é como se fosse “exceção”, não é tão usado; pq tem efeitos indesejáveis como cefaleia, neutropenia, trombocitopenia. 7. DERIVADOS PIRROLACETICOS - tem maior preferência pela COX-2 então causa menos efeitos gastrointestinais 8. DERIVADOS DA FENOXIMETANOSULFANILIDA - NIMESULIDA!!!!!! - pq ela é tão utilizada? pq ela tem um efeito amplo, tanto analgesica, como antipirética como antiinflamatória! - você usa só de 12/12h 9. DERIVADOS PROPIÔNICOS - o mais usado é o IBUPROFENO!!! - tem menos efeito anti inflamatório, mas uma melhor ação analgésica - barato e mais seguro do ponto de vista farmacoepidemiológico; 10. OXICANS - PIROXICANS (FELDENE TENOXICAM (tilatil). 11. INIBIDORES SELETIVOS DE COX-2 - coxib?; celebra e acox ainda são vendidos - quando começaram a usar em larga escala se observou - aumentava a incidência de formação de trombo/coágulos. Pois algumas prostaglandinas, como a prostaciclina, tem efeito cardiovascular importante como a vasodilatação e inibição da agregação plaquetária. Assim, se diminui a prostaglandina, leva a vasoconstrição e agrega as plaquetas > trombo! Pois isso os inibidores seletivos da cox-2 por muito tempo são contraindicados. - OBS: o uso de inibidores de COX-1 predispõem a um maior risco de desenvolver doenças gastrointestinais, mas tem menor risco de desenvolver doenças cardiovasculares. Por isso a aspirina é indicado pra quem já tem problema cardíaco. Já medicamentos como ibuprofeno, que estão no meio do gráfico abaixo, possuem maior margem de segurança pois não predispões a nenhuma das doenças.

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- HORMÔNIOS DO CÓRTEX ADRENAL -

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Glicocorticoides - cortisol Mineralcorrticoides - aldosterona Esteróides sexuais - andrógenos e estrógenos O corticóide inibe a formação do ácido aracdônico como um todo Se tem menos prostaglandina, tem menos inflamação; se inibe leucotrieno, tem efeito respiratório (na asma); Tem capacidade imunossupressora: então é usado para evitar rejeição a transplante e também tratamento de doenças autoimunes (miastenia, lupus, etc); aumento de neoglicogênio - reduz utilização periférica de glicose - aumenta 0 armazenamento de glicogênio - aumento de glicemia redução da síntese protéica aumento da degradação proteica redução em balanço nitrogenado negativo aumeta lipólise > aumento dos ácidos graxos livres > obesidade centrípeta (rosto, abdôme, por trás do pescoço) A síntese é regulada pelo nosso sistema adenohipofisário. prednisona são usado principalmente para tratamento de doenças respiratórias; cerca de 5 dias; podem ser usados por intervalo curto de tempo; dexametasona inibição da fostolipase A2 (e com isso não forma ácido aracdônico) Por consequência também inibe transcrição dos genes da COX-2 - não forma prostaglandina; inibe NO sintase tem efeito na retroalimentação negativa do eixo hipotálamo-hipofisário) devido a produção da anexina-1;

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decadron - dexametasona! Então quais os principais efeitos para quem utiliza por muito tempo? Tem a supressão do eixo hipotálamo-hipofisário pelas anexinas, então pode levar a interrupção do crescimento em criança e pode levar a intolerância aos carboidratos (resistência à insulina, hiperinsulinemia, teste de tolerância à glicose normal) - pode levar a uma diabetes em quem não tem diabetes síndrome de Cushing (rosto arredondado, acúmulo de gordura atrás do pescoço, etC) irregularidade menstrual, impotência hipocalemia, alcalose metabólica fragilidade óssea manifestações cutâneas: estrias purpúreas, hiperpigmentação, hirsutismo e hipertricose, acne, equimose; alterações neuropsíquicas: irritabilidade, euforia (labilidade emocional), insônia, psicose (por isso o desmame tem que ser gradual) do ponto de vista circulatório aumenta a chance de HA, alcalose hipocalêmica, intolerância a carboidratos, diabetes mellitus, hiperlipidemia sistema musculo esquelético: osteoporose, fratura óssea, fraqueza TGI: também provocam irritação gástrica (pq também tá inibindo as prostaglandinas), mas geram menos úlceras se comparadas aos AINES; pancreatite aguda; infiltração gordurosa do fígado SISTEMA HEMATOPOIÉTICO: leucocitose (com neutrofilia), linfocitopenia, eosinopenia e monocitopenia; > então perceba que aument os neutrófilos, mas as outras células de defesa diminuem (como linfócitos, eosinófilos e monócitos, que vão originar os macrófagos). Como os corticóides diminuem nossas resposta imunológica, essa diminuição da qnt de macrófagos leva a esse aumento dos neutrófilos como uma tentativa de compensar a linha de defesa. (obs: os macrófagos são a primeira linha de defesa, e aí se eles diminuem, tem que compensar) corticoides aumenta PIO -glaucoma; em crianças pode levar a uma catarata subcapsular.

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RENAL: leva a um aumento da excreção de cálcio, que se acumula no rins, então aumenta a propensão a cálculos renais; aumenta a quantidade de ácido úrico, que sera mais eliminado na urina (uricosúria). CARDIOVASCULAR: HA, infarto, AVC;...