Appunti - Biochimica - Via di segnalazione JAK-STAT - a.a. 2015/2016 PDF

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Via di segnalazione JAK-STAT Il sistema di segnalazione JAK-STAT ha un'attività tirosina chinasica. Una variazione sul tema di base dei recettori Tyr chinasici si osserva nei recettori che non hanno attività proteina chinasica intrinseca ma, quando legano i loro ligandi, si associano ad una Tyr chinasi solubile. Un esempio è il sistema che regola la formazione degli eritrociti nei mammiferi. La citochina (segnale di sviluppo) per questo sistema è l'eritropoietina (EPO), una proteina di 165 amminoacidi prodotta nel rene. Quando l'EPO sì lega al suo recettore di membrana (Figura 12.18), quest'ultimo dimerizza e si lega alla proteina chinasi solubile JAK (chinasi Janus). Questo legame attiva JAK che fosforila molti residui di tyr nel dominio citoplasmatico del recettore EPO. Una famiglia di fattori di trascrizione, complessivamente chiamati STAT (trasduttori di segnale di attivazione della trascrizione), sono anch'essi bersagli dell'attività della JAK chinasi. Quando il dominio SH2 di STAT5 lega i residui di (P)-Tyr nel recettore EPO, posiziona lo STAT per una fosforilazione da parte di JAK. Quando STAT5 è fosforilato in risposta a EPO, forma dimeri, esponendo un segnale per il suo trasporto nel nucleo. Qui, STAT5 determina l'espressione (trascrizione) di geni specifici essenziali che servono alla maturazione degli eritrociti. Questo sistema JAK-STAT opera in molte altre vie di segnalazione, come quella dell'ormone leptina. La JAK attivata può anche indurre, attraverso Grb2, la cascata delle MAPK (Figura 12.18b), che porta all'alterazione dell'espressione dì specifici geni. Src è un'altra proteina tyr-chinasi solubile che si associa a certi recettori quando legano i loro ligandi Src, ed è stata la prima proteina in cui si è scoperto il dominio di legame (P)Tyr che successivamente è stato definito dominio di omologia a Src (SH2).

RECETTORI NUCLEARI La superfamiglia dei recettori nucleari nella specie umana è composta da una cinquantina di membri. La loro principale azione è il controllo dell’espressione dei geni bersaglio (regolazione della trascrizione). Alcuni recettori nucleari sono fattori di trascrizione i cui ligandi sono ormoni o sostanze diffusibili attraverso le membrane cellulari. La distribuzione tissutale e l’azione di questi molteplici recettori di uno stesso ligando possono essere diverse, offrendo quindi una grande ricchezza d’azione al ligando. Dal punto di vista strutturale i recettori nucleari condividono un’organizzazione comune in domini: dominio di transattivazione, dominio di legame del ligando (LBD) e dominio di legame al DNA (DBD) o elemento di risposta agli ormoni. L’attività dei recettori nucleari è regolata da coattivatori e corepressori che rivestono un ruolo importante nel controllo dell’espressione dei geni bersaglio dei recettori nucleari. I recettori nucleari svolgono un ruolo fondamentale e ubiquitario, intervenendo nel processo di differenziazione e di proliferazione cellulare e partecipando alla regolazione di un gran numero di funzioni (riproduzione, metabolismo osseo, ecc). In patologia i recettori nucleari sono implicati anche in alcune anomalie dell’azione ormonale, della crescita tumorale, di alcune patologie metaboliche ecc. Esempio di trasduzione mediata da recettori nucleari: SISTEMA DI SEGNALAZIONE JAK1STAT L’ Eritropoietina (EPO) è una proteina di 165 aa prodotta dal rene. In seguito al legame dell’EPO al suo recettore questo dimerizza e si lega alla Jak chinasi solubile, attivandola. JAK fosforila la Tyr del recettore nel dominio citoplasmatico. JAK fosforila anche fattori di trascrizione STAT inducendone la dimerizzazione e la traslocazione nucleare. EPO è coinvolta nell’attivazione dell’espressione di geni per la maturazione dell’eritrocita. JAK può indurre anche la via delle MAPK. Grb2 con SH2 (src homolgy 2) lega il recettore di EPO ed attiva la cascata a valle. Src è un’altra Tyr chinasi citoplasmatica che si lega a recettori fosforilati in Tyr....