Appunti - Fisiologia - Il ruolo del calcio nella contrazione del cuore - a.a. 2012/2013 PDF

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12/03 Fisio Colantuoni “ Ruolo del calcio nella contrazione del cuore “ ( Nella lezione precedente ci siamo detti che….)Nel momento in cui il potenziale raggiunge le cellule miocardiche ventricolari, si aprono i canali dell’ Na+ ; in realtà noi aboliamo tutte quelle che sono le permeabilità selettive di membrana e questo annullamento della permeabilità selettiva permette, attraverso l’apertura del canale dell’ Na+, l’ingresso di grandi quantità di Na+ in tempi brevissimi. Quindi la fase 0 è caratterizzata dall’ingresso di Na+ attraverso l’apertura della porta M del canale delL’ Na+. La conduttanza in ingresso facilita il massiccio ingresso degli ioni Na+ che portano il potenziale di membrana da un valore chiaramente negativo ad un valore chiaramente positivo intorno a +30 (alcuni libri dicono +40). Quando siamo arrivati a +30, il dato interessante è che noi interrompiamo l’ingresso degli ioni Na+, perché a +30 si chiude la cosiddetta porta di inattivazione che è la porta H. Nel momento in cui si è chiusa la porta di inattivazione,le cariche positive non entrano più e quindi abbiamo una lunghissima fase di ripolarizzazione,talmente lunga che gli elettrofisiologi cardiaci definivano questa fase come una “rettificazione ritardata” dove per rettificazione intendiamo il ritorno del potenziale a valori negativi. ( questa è la definizione che si dava 30 anni fa). Oggi noi parliamo di una lunghissima fase di ripolarizzazione in cui abbiamo distinto tre fasi (1,2,3). La fase 1 è dovuta all’uscita del K+, ci siamo detti le altre volte che il K+ è uno ione che caratterizza le fasi di ripolarizzazione . Il K+ fuorisce attraverso una serie di canali; questi canali sono differenziati in canali “voltaggio dipendenti” e “voltaggio indipendenti”. I canali voltaggio dipendenti iniziano a funzionare quando il potenziale è +30. I primi canali che si aprono danno origine ad una corrente detta “Ito 1” (corrente dei canali transitori del K+ in uscita, altrimenti detti canali TRANSIENT OUTWARD). Questa corrente dovuta all’uscita del K+, porta il potenziale da un valore di +30, ad un valore di +10. Questa fase iniziale della ripolarizzazione, in realtà è più complicata perché a questa corrente in uscita del K+ si associa un’altra corrente che invece di riguardare il K+, riguarda l’ingresso del Cl- ; quindi è una corrente ripolarizzante questa volta dovuta all’ingresso di uno ione negativo che è il Cl- . Questa seconda corrente di Cl- in ingresso, che è una corrente ripolarizzante, la definiamo “Ito 2”, in questo caso la corrente Transient Outward riguarda appunto il Cl+. Questa corrente dovuta al Cl-, risulta molto stimolata soprattutto in alcune condizioni. Quali sono le condizioni in cui troviamo aumentato l’ingresso di ioni Cl-? Quando stimoliamo i nervi simpatici. Quando abbiamo la corrente Ito 2, abbiamo raggiunto un valore di potenziale di +10 ; a questo punto comincia un’altra fase importante che abbiamo definito come fase 2. In questa fase 2, il potenziale oscilla tra +10 e -10 e questa oscillazione è dovuta a due correnti che si contrappongono : la corrente in uscita del K+ attraverso tre tipi di canali voltaggio dipendenti ( ultrarapidi,rapidi e lenti). [Alla domande se il Cl- continua a spostarsi anche in fase 2, il prof risponde che il Cl- si sposta sempre e secondo il suo gradiente di concentrazione. Quindi ogni volta che abbiamo una positività all’interno della cellula il Cl- è comunque attratto perché è più concentrato,mediamente, all’esterno dove le sue concentrazioni sono tra 100/105,106,110 mEq. La forza trainante il Cl- verso l’interno,è certamente rappresentata dalla positività cellulare e dal gradiente di concentrazione che spinge dentro il Cl- ]. Il dato interessante è questa contrapposizione di forze depolarizzanti e ripolarizzanti. La ripolarizzazione che consiste nella fuoriuscita di K+ attraverso i tre tipi di canali. Il dato importante è l’ingresso di ioni Ca2+, perché il Ca2+ è fondamentale per innescare la contrazione muscolare. Quindi il Ca2+, rappresenta lo ione chiave che trasforma i fenomeni elettrici in fenomeni meccanici. La domanda che ci facciamo è questa : il Ca2+ che entra nelle cellule,è sufficiente a generare un’efficace contrazione? Sappiamo che gli ioni Ca2+ vanno a legarsi alla troponina e legandosi ad essa inducono la contrazione delle cellule miocardiche ventricolari. Questo Ca2+ entra nelle cellule tramite i canali di tipo T che non sono altro che delle invaginazioni della membrana sarcoplasmatica e arrivano all’altezza del reticolo sarcoplasmatico il quale rappresenta a sua volta, un deposito intracellulare di Ca2+. Il Ca2+ che entra dall’esterno, è in quantità insufficienti per dare origine ad una contrazione efficiente quindi abbiamo bisogno di aumentare la concentrazione del Ca2+. Il Ca2+ che entra dall’esterno attraverso la membrana, trova il reticolo sarcoplasmatico dove trova il recettore sensibile alla rianodina (RIR2). Questo RIR2 lega il Ca2+ inducendo l’apertura di canali per il Ca2+, il quale, dal reticolo sarcoplasmatico esce. Quindi il Ca2+ che entra nella cellula induce il rilascio di Ca2+ dal reticolo sarcoplasmatico. Questo meccanismo è noto come “rilascio del Ca2+ indotto dal Ca2+” (Calcium Indused Calcium Released = meccanismo CICR). Questo rilascio del ca2+ indotto da Ca2+ è un meccanismo fondamentale che ci permette di aumentare in maniera sufficientemente larga la quantità di Ca2+ che entra nel citoplasma, perché entrando nel citoplasma il Ca2+ riesce a legare la

troponina C in maniera efficiente ; cioè nessuna molecola di troponina C resta senza legami. (senza la troponina C non avremmo contrazione ). Quindi la cascata del Ca2+ serve ad aumentare l’efficienza della contrazione. Questo Ca2+ che entra è sufficientemente intelligente, perché riesce a facilitare anche il rilasciamento. Per cui quando i livelli di Ca2+ aumentano in maniera notevole così come durante la contrazione, il Ca2+ (che si lega ad una Calmodulina Ca2+-dipendente) è in grado di attivare una serie di chinasi le quali vanno a fosforilare una sostanza nota come fosfolambano il quale inibisce una molecola proteica che è un’ ATPasi che è localizzata sulla membrana del reticolo sarcoplasmatico. Questa pompa del Ca2+ è nota come SERCA ( reticolo sarcoplasmatico pompa del calcio). La SERCA ha una funzione fondamentale perché recupera il Ca2+ dal citoplasma e lo porta nel reticolo sarcoplasmatico. Quindi il Ca2+ che arriva nel citoplasma attiva la SERCA, come? La SERCA viene attivata grazie all’inibizione del fosfolambano (che normalmente inibisce la SERCA). Il fosfolambano viene inibito grazie ad una fosforilazione ad opera di una chinasi attivata dal Ca2+. Questo meccanismo di recupero del Ca2+ nel reticolo sarcoplasmatico è fondamentale perché facilita il rilasciamento del muscolo cardiaco. (Il fosfolambano è costituito da 5 monomeri abbastanza distanziati tra loro, che diventano più compatti quando il composto viene fosforilato e questa unione delle subunità facilita l’attivazione della SERCA). Nel reticolo sarcoplasmatico il Ca2+ viene complessato con la Calsequestrina. Il Ca2+ può richiamare altre chinasi per esempio la chinasi A,la quale può contribuire al rilasciamento del miocardio perché fosforila la subunità I (inibitoria) della troponina la quale facilita l’allontanamento dell’actina dalla miosina. Quindi,in un tempo ben preciso, che è quello del ciclo cardiaco, dobbiamo favorire la contrazione ma facilitare anche il rilasciamento. Questi movimenti di Ca2+ sono molto regolati; nel caso di infarto del miocardio questi movimenti possono essere ritardati o annullati e quindi c’è un accumulo di ca2+ intracellulare che porta ad una condizione biochimica e biofisica di incapacità contrattile che si chiama “Stunning del miocardio” che vuol dire che il Ca2+ che esce dal reticolo sarcoplasmatico non è più in grado di essere ricatturato e solidifica rendendo il muscolo difficilmente rilasciabile e ciò facilita le insufficienze contrattili. (si verifica una Discinesia nelle zone colpite dall’evento fisiopatologico). Lo stunning del miocardio si accompagna anche ad alterazioni del ritmo. Un collega chiede se le cellule del Purkinje sono in grado di determinare un’autodepolarizzazione. Sappiamo che le cellule del Purkinje sono la parte terminale del fascio di His, in condizioni fisiopatologiche in cui ci sono alterazioni di perfusione la sofferenza ipossile (ischemica) delle cellule del Purkinje può indurre una attivazione autonoma delle stesse. Cioè la cellula del Purkinje diventa punto di formazione dell’impulso elettrico che può essere talmente grave da dare origine alla fibrillazione ventricolare. Ricordate che la fibrillazione ventricolare conduce a morte in meno di un minuto. Le prime cellule del fascio di His sono in grado di depolarizzarsi (costituiscono il terzo pacemaker), al di sotto di esse (prima della divisione nelle due branche del fascio) non esistono cellule in grado di svolgere tale funzione. Per esempio se noi tagliamo la branca di destra al di sotto della lesione non ci sarà mai un altro pacemaker e quindi la porzione al di sotto del taglio non è più servita dal fascio di His e quindi la depolarizzazione del ventricolo di destra avviene in tempi successivi a quella del ventricolo di sinistra ; cioè la branca funzionante, depolarizza il ventricolo sano dopodiché la depolarizzazione cellula per cellula passa al ventricolo leso. In caso di alterazioni di perfusione, cellule del Purkinje che stanno al di sotto dell’endocardio di sinistra o al di sotto dell’endocardio di destra, essendo ischemiche, possono avere un’alterazione della permeabilità di membrana che dà origine a potenziali ectopici cioè che stanno al di fuori dei siti normali dove si sviluppano di potenziali di azione . Tali potenziali ectopici possono dare origine a contrazioni che a volte sono soltanto extrasistole , altre volte questi potenziali detti “foci” possono essere punti di insorgenza di contrazioni non più efficaci dal punto di vista contrattile ( fibrillazione ventricolare). In caso di fibrillazione ventricolare, bisogna immediatamente ricorrere all’elettroshock, in quanto un passaggio di corrente di intensità elevata determina un aggiustamento delle capacità elettriche del cuore, che ricomincia a pulsare normalmente. Se non c’è possibilità di utilizzare un defibrillatore, un colpo forte e ben assestato all’altezza del cuore, può determinare un aggiustamento delle capacità elettriche del cuore....