Appunti, lezione 16 I - esame di anatomia patologia - prof. Esposito - a.a. 2008/2009 PDF

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Linfomi Non Hodgkin

Prof Agozzino

10/11/08

Oggi utilizziamo la classificazione REAL, poi ripresa dal WHO. REAL/WHO Precursor Cell Lymphoma Lymphoblastic Lymphoma, T cell B cell Peripheral B-cell Neoplasm B- CLL / SLL B-Prolymphocytic Leukemia Lymphoplasmacytic Lymphoma Mantle Cell Lymphoma Follicular Lymphoma Extranodal Marginal Zone B-cell Lymphoma of MALT type Nodal Marginal Zone B-cell Lymphoma Splenic Marginal Zone B-cell Lymphoma Hairy Cell Leukemia Diffuse Carge B-cell Lymphoma Burkitt Lymphoma (including Burkitt-like Lymphoma) Plasmacytoma / Plasma Cell Myeloma Peripheral T and NK cell Neoplasm T-Prelymphocytic Leukemia T-cell Granular Lymphatic Leukemia Mycosis Fungoides / Sezary syndrome Peripheral T-cell Lymphoma Unspecified Angioimmunoblastic T-cell Lymphoma Extranodal NK/T-cell Lymphoma, nasal and nasal-like Aggressive NK cell Leukemia Enteropathy-type-cell Lymphoma Hepatosplenic T-cell Lymphoma Subcutaneus panniculitis-like T-cell Lymphoma Anaplastic Large cell Lymphoma, T/null, primary systemic type Anaplastic Large cell Lymphoma, T/null cell, primary cutaneus type Adult T-cell Lymphoma/Leukemia (HTLV1+) La tabella è solo indicativa, non credo bisogni imparare tutti i nomi, anche perché il prof non cita tutti i linfomi indicati (meno male!!!)…per l’inglese lamentatevi con Dolores, io ho copiato (per quanto ci ho capito) pedissequamente ciò che ha scritto. Linfomi delle Cellule Precursori I precursori dei linfociti (Linfoblasti) si differenziano dalla cellula staminale, da cui derivano gli elementi del sangue. Nell’ambito dei linfomi delle cellule precursori, ci sono linfomi di cellule precursori B e T, quindi abbiamo:  Linfoma Linfoblastico non B e non T  Linfoma Linfoblastico pre-B  Linfoma Linfoblastico pre-T I linfomi linfoblastici sono dei processi sistemici (con localizzazione midollare, ma anche con localizzazione extramidollare) a carattere acuto e leucemico, quindi si parla di Leucemia Linfoblastica Acuta (LLA). Si tratta di malattie altamente maligne, che insorgono in età pediatrica (picco 4-5 anni) o adolescenziale (picco 15-16 anni) ed esordiscono con quadro leucemico.

Si dividono in gruppi in base alla caratterizzazione funzionale immunofenotipica. Linfoma Linfoblastico non B e non T: forma più frequente, è definita dagli ematologi “Forma Common” (è detto anche Linfoma CALLA), perché possiede un antigene specifico di incerto significato detto Antigene CALLA (Common Acute Lymphoblastic Leukemia Antigene), anche definito Antigene di Graves. Questo antigene è caratteristico degli elementi linfoblastici (quelli più immaturi). Il linfoma colpisce la prima infanzia (intorno ai 6 anni), ha coinvolgimento midollare e leucemico periferico, può avere interessamento linfonodale (in genere modesto) e testicolare (ovviamente solo nei maschi). È una malattia molto aggressiva, ma è sensibile ai chemioterapici. Linfoma Linfoblastico pre-T (anche definito Linfoma Maligno a Cellule Convolute): colpisce la seconda infanzia (12-15 anni), con un rapporto maschio/femmina = 3/1, ed è localizzato in sede timica (mediastino anteriore). Può essere associato a coinvolgimento dei linfonodi sopraclaveari. È caratterizzato da cellule di medie dimensioni con nuclei convoluti e irregolari, spesso nucleolati (in genere nucleoli piccoli). Ha una notevole attività mitotica ed un notevole indice proliferativo: insieme al Linfoma di Burkitt, è quello a più alto indice mitotico, 80-90%; così come il linfoma di Burkitt ha un aspetto a Starry-sky (cielo stellato: macrofagi, contenenti detriti nucleari necrotici nel citoplasma, sparsi nell’ambito della neoplasia). Questo linfoma presenta positività per il Tdt (Timo desossiribonucleiltransferasi), enzima caratteristico di questi linfoblasti pre-T. Questo linfoma è identificato proprio grazie al Tdt. Questo linfoma è localizzato in sede timica, e a questo proposito ricordiamo gli altri tumori a sede timica: Timomi, Linfomi, e, tra i linfomi, quelli che più frequentemente troviamo sono la Sclerosi Nodulare del Linfoma di Hodgkin e il Linfoma Linfoblastico pre-T. Linfoma Linfoblastico pre-B: molto meno frequente, non ne parliamo proprio perché i due linfomi più importanti sono gli altri due. Linfomi a Cellule B Linfomi Periferici Sono quei linfomi con localizzazione linfonodale, e, tra questi, ricordiamo: Linfomi periferici a cellule B (definito anche Leucemia Linfatica Cronica a cellule B): *Digressione del prof: Che vuol dire “Leucemia”? – Presenza di elementi neoplastici in circolo.* Così come nei linfomi linfoblastici, possiamo avere anche qui dei linfoblasti atipici in circolo. Questo linfoma origina dal mantello linfocitario (zona che circonda il centro germinativo del follicolo). Il tipo di linfocita che caratterizza questo linfoma è sempre il linfocita B1 o B2, piccoli linfociti (infatti la Working Formulation [WF] lo definisce “Linfoma a Piccoli Linfociti”), che, per via del blocco maturativo che caratterizza il linfoma, fanno sì che non siano presenti gli elementi “a valle” della linea differenziativa (tenete conto di quella linea di differenziazione spiegata nella prima lezione). Questa regola del “blocco maturativo” non viene rispettata in modo assoluto, perciò, nella Leucemia Linfatica Cronica (LLC) possiamo avere anche degli elementi immunoblasti (elemento a valle di B1). Questo linfoma presenta alcuni sottotipi istologici, ognuno con una prognosi correlata:  Pattern DiffusoProliferazione diffusa di piccoli linfociti  Rari immunoblasti  Pattern Pseudofollicolare (con aspetto nodulare) Proliferazione piccoli linfociti Aumento degli immunoblasti  Pattern Tumorale (o Pseudotumorale) Estesa proliferazione di linfociti Aumento degli immunoblasti Questi tre sottotipi sono elencati in ordine di prognosi: vanno da quello a più lenta crescita, alla forma pseudotumorale (a più alta proliferazione), che poi sconfina e passa al Linfoma a Grandi Cellule B (linfoma ad alto grado di malignità).

LLC veniva classificata nella classificazione di Kiel come Linfoma a Basso Grado di Malignità; il termine “Cronica”, infatti, sta ad indicare che l’accrescimento è molto lento, ma, nella forma tumorale abbiamo un aumento della velocità di proliferazione e, quindi, ci avviciniamo ad un linfoma ad alto grado, il Linfoma Diffuso a Grandi Cellule B. Attualmente, anche se non facciamo la differenziazione tra linfomi ad alto, medio e basso grado di malignità, possiamo considerare il Linfoma Diffuso a Grandi Cellule B come un linfoma ad alto grado di malignità, e la LLC a cellule B (ma anche il Linfoma Follicolare ed altri) come un linfoma a basso grado di malignità (i linfomi a basso grado non hanno tutti lo stesso livello di malignità, ma ci sono delle varianti lieve moderata e severa [il prof parla di linfomi a basso medio ed alto grado nell’ambito dei linfomi a basso grado, ma credo che intenda come ho scritto io], e quindi il linfoma a basso grado sfocia in quello ad alto grado [Basso grado lieve Basso grado moderato Basso grado severo Alto grado]). La classificazione di Kiel è stata abbandonata proprio per la scoperta di questi sottotipi del basso grado. Adesso ogni linfoma ha una sua denominazione specifica. Il tessuto linfatico si studia con metodiche:  Colorazione routinaria, come ematossilina-eosina  Istochimiche, come il Giemsa (che colora molto bene i nuclei e mostra molto bene i dettagli nucleari  Immunoistochimiche  Di Biologia Molecolare Diapositiva Linfoma Linfoblastico pre-B e pre-T: aspetto a starry-sky Diapositiva Linfoma Linfoblastico pre-T colorato con Giemsa, vediamo cellule convolute (aspetto irregolare dei nuclei), infatti, per questo, il linfoma a cellule pre-T è detto Linfoma a Cellule Convolute Diapositiva Piccolo Linfocita, elemento caratteristico della LLC, ha scarso citoplasma, è una cellula tutto nucleo, assenza di nucleoli,cromatina nucleare irregolare Immunoblasta: nucleo più grande, alone citoplasmatico PAS +, nucleolo Di questi immunoblasti (alcuni li chiamano anche “paraimmunoblasti”) ce ne sono pochi nella LLC diffusa, di più, invece, nelle forme tumorali. Il Linfoma Maligno a Piccoli Linfociti (LLC) costituisce dal 5 al 20% dei linfomi periferici, colpisce soggetti al disopra di 40 anni, ha un decorso cronico lento ed ha architettura linfonodale sovvertita (come in tutti i linfomi). L’elemento caratteristico è il piccolo linfocita, con presenza, più o meno abbondante, di elementi di tipo immunoblastico o paraimmunoblasti; in genere, il pattern è diffuso, ma, può esserci anche una forma nodulare: Diffuso, Pseudofollicolare (nodulare) o Tumorale. L’assetto immunofenotipico di questo tumore è dato dalla presenza di antigeni correlati con la fisionomia B: CD20, CD43, CD79a (un po’ di meno, correlato più con linfomi immunoblastici). Ovviamente si considera anche l’assetto immunoglobulinico: monoclonalità per IgG, IgM o IgA. Sindrome di Richter: evoluzione altamente maligna di una LLC (e quindi è un viraggio). È caratterizzata dall’aumento degli immunoblasti, che hanno lo stesso assetto immunofenotipico del linfocita, presentano le stesse immunoglobuline (es.: se i linfociti hanno monoclonalità per IgM, gli immunoblasti presenti avranno anch’essi monoclonalità per IgM). Questo linfoma ha un basso indice di proliferatività, quindi, per la caratterizzazione utilizziamo anche il Ki67. Il linfoma ha un alto indice apoptotico, quindi, la Bcl-2 è alta. Tutti i linfomi a basso grado di malignità hanno questa inversione: basso indice di proliferatività (quindi basso Ki67) ed alto indice apoptotico (quindi positività per la Bcl-2). Nella sindrome di Richter, ovviamente, il Ki67 aumenta.

RicapitolandoLLC: neoplasia a basso grado di malignità, a decorso cronico, caratterizzata da piccoli linfociti e rari immunoblasti; presenta 3 forme (diffusa, pseudofollicolare e tumorale; la forma tumorale si identifica con la sindrome di Richter, che è un’evoluzione della neoplasia verso la malignità, caratterizzata dall’aumento di elementi immunoblastici). Diapositiva Linfoma a cellule B: presenza di numerosi immunoblast; ha quasi un viraggio verso la sindrome di Richter (la presenza di immunoblasti sta ad indicare la presenza di un viraggio) Diapositiva qui vediamo una forma diffusa che già sta andando verso una sindrome di Richter, si vede una ricchezza notevole di immunoblasti Leucemia Pro-linfocitica (parente della LLC): origina dal mantello del follicolo, è caratterizzata dalla presenza di elementi di medie dimensioni, che somigliano più all’immunoblasta che al linfocita, ma, si differenziano da questo per l’assenza del nucleolo (presentano un nucleo vescicoloso con cromatina irregolarmente distribuita). Si differenzia dalla precedente per le dimensioni degli elementi cellulari (linfociti B1 e B2) e per l’alta percentuale di coinvolgimento epatosplenico (un organo linfonodale ed uno extralinfonodale). Presenta un’elevata linfocitosi (a volte più di 100.000 linfociti/mm3).

Linfomi Immunosecernenti Linfoma Linfoplasmocitoide (lo possiamo trovare anche sotto il nome di Immunocitoma [classificazione di Kiel]): ha la caratteristica clinica di essere associato a picchi monoclonali nel quadro proteico elettroforetico: → possiamo trovare dei picchi monoclonali anomali (fatti da IgG, IgA, IgM, catene κ e λ); → può essere associato a sindromi come la Macroglobulinemia di Waldenstrom, la Crioglobulinemia, cioè, a patologie caratterizzate dalla presenza di Ig anomale in circolo. La neoplasia è caratterizzata da elementi che già vanno verso la plasmacellula, questi hanno caratteristiche intermedie tra il piccolo linfocita e la plasmacellula, e vengono detti “elementi linfoplasmocitoidi”. È un gruppo di forme patologiche a cellule B, con un quadro che ricorda LLC, ma, caratterizzato da IgG in circolo e, soprattutto, Ig citoplasmatiche (mentre nella LLC le Ig e gli antigeni erano di membrana [così come anche nel Plasmacitoma, che è un tumore dell’osso, a localizzazione extralinfonodale]) e da una, più o meno accentuata, differenziazione plasmacellulare (la plasmacellula ha un citoplasma PAS + con presenza di Ig). Rappresenta il 10% dei tumori e colpisce in età avanzata (in genere oltre i 60-70 anni). La localizzazione, oltre che linfonodale, è anche nel sistema MALT, quindi localizzazioni intestinali, spleniche e cutanee. Di questo linfoma si conoscono tre varianti. 1. Forma Linfoplasmacitica: forma classica, caratterizzata da piccoli linfociti e pochi elementi linfoplasmocitoidi (si avvicina di più alla LLC); 2. Forma Linfoplasmocitoide: in cui c’è maggiore presenza di elementi intermedi tra immunoblasti e plasmacellule (elementi linfoplasmocitoidi); 3. Forma Polimorfa: caratterizzata da elementi linfoplasmocitoidi di media e grossa dimensione, con più alto indice proliferativo. Così come nella LLC, abbiamo un grado di malignità crescente ed un peggioramento della prognosi dalla forma Linfoplasmacitica a quella Polimorfa. Diapositive  presenza di citoplasmi PAS + in un Linfoma Linfoplasmocitoide  a volte le Ig penetrano anche nel nucleo, e troviamo inclusioni intranucleari PAS +  immunoblasti ed elementi linfoplasmocitoidi con la stessa monoclonalità per IgM, quindi, si parla di “assetto immunofenotipico”

 Linfoma Plasmocitoide con presenza di elementi immunoblastici Linfoma Mantellare: viene considerato separatamente dai linfomi periferici, nonostante anche questi

originino dal mantello. Rappresenta circa l’8% dei linfomi non Hodgkin. Ha un picco d’incidenza intorno ai 70 anni. Ha localizzazione linfonodale cutanea, splenica, midollare, tonsillare e gastrica: ha una localizzazione sistemica molto più accentuata degli altri linfomi. È caratterizzata dalla presenza di elementi cellulari che presentano un nucleo clivato, un po’ a caratteri intermedi tra il piccolo linfocita della LLC e il centro cita dei linfomi follicolari (che poi vedremo). Ricordando che il follicolo è suddiviso in una zona centrale (centro germinativo) ed una zona marginale (mantello o corona linfocitaria), diciamo che il linfoma mantellare si differenzia dalla LLC perché quest’ultima origina (suddividendo il mantello, a sua volta, in una zona più periferica ed in una più centrale) dalla zona marginale, più periferica, del mantello, mentre, il linfoma mantellare origina da quella porzione del mantello che è a diretto contatto con il centro germinativo. Linfomi Follicolari Nella vecchia classificazione di Kiel il linfoma follicolare veniva definito “Centrocitico Centroblastico”, dato che il linfoma follicolare origina dal centro germinativo, dove si trovano due tipi di elementi cellulari: centroblasta e centrocita (ovviamente entrambi di origine B). Centroblasta: cellula di medie dimensioni, con nucleo vescicoloso, con cromatina irregolare, ma, soprattutto, non clivato (infatti il centroblasta viene anche chiamato Not clived cell). Centrocita: cellula di dimensioni più piccole, presenta il nucleo clivato (Clived cell). Centroblasta è sinonimo di grande cellula; Centrocita è sinonimo si piccola cellula. Nel WHO vediamo: → Linfoma Follicolare a Piccole Cellule → Linfoma Follicolare a Piccole e Grandi Cellule (Centrocitico Centroblastico) → Linfoma Follicolare a Grandi Cellule Definiamo il Linfoma Follicolare in tre gradi in base alla prognosi: G1: prevalenza di piccole cellule G2: misto di grandi e piccole cellule G3: prevalenza di grandi cellule Qual è il limite per definire una cellula piccola o grande? Il limite è dato dal diametro della cellula di 8μ: quelle con diametro superiore agli 8μ sono grandi cellule, quelle con diametro inferiore sono piccole cellule. Definiamo il Linfoma Follicolare, oltre che in base alla grandezza delle cellule, anche in base al pattern di crescita:  Nodulare: mantiene l’aspetto follicolare (come nel linfonodo normale), ma si tratta di un follicolo neoplastico;  Diffuso: in cui l’aspetto nodulare non c’è più;  Misto: nodulare e diffuso. Lo definiamo poi in base ad un terzo parametro: la presenza o l’assenza di fibrosi. La prevalenza di piccole cellule, il pattern nodulare e la presenza di fibrosi sono aspetti correlati ad una migliore prognosi. Viceversa, prevalenza di grandi cellule, pattern solido e assenza di fibrosi sono correlate ad un comportamento più aggressivo. Adesso che abbiamo tutti e tre i parametri possiamo valutare i tre sottotipi, che sono:  Prevalenza di piccole cellule: con pattern nodulare, malattia, in genere, sistemica, generalizzata, pluristazionale (colpisce più linfonodi), poco aggressiva, quindi con andamento cronico (non sono sicuro di aver capito bene)  Prevalenza di larghe cellule: malattia, in genere, molto più aggressiva, ha un pattern diffuso, in genere, anche se può sembrare un assurdo, è monostazionale o paucistazionale, però,

ovviamente, se non curata, tende ad estendersi e a colpire oltre l’organo linfonodale (non so che significhi ma io ho capito così);  Forma mista a piccole e grandi cellule: è la forma intermedia Nella classificazione di Kiel la forma a grandi cellule era classificata come una forma a grado intermedio di malignità, laddove quella con prevalenza di piccole cellule era considerata a basso grado di malignità. Questo è il linfoma più frequente: costituisce circa il 40% di tutti i linfomi Non Hodgkin. Ha un’età di incidenza media di circa 50-60 anni, è raro al di sotto dei 30 anni. La forma nodulare va in diagnosi differenziale con le linfoadenopatie gigantofollicolari: ci sono tutta una serie di criteri di diagnosi differenziale che a noi, a detta del prof, non interessano. Diapositive  Linfoma Follicolare con pattern nodulare, a buona prognosi  si vedono un centroblasta (grosse dimensioni, cromatina regolare, in genere addossata alla parete del nucleo, assenza di incisure) e un centrocita (presenta incisure nucleari)  centrociti e centroblasti di dimensione simile: questo ci fa capire perché la denominazione Centrociti/Centroblasti è caduta, infatti, quello che a noi importa ai fini della prognosi non è la conformazione del nucleo (su cui si basa la classificazione in centrociti e centroblasti), ma le dimensioni cellulari; per cui, quei tumori che hanno un’elevata percentuale di cellule con diametro superiore agli 8μ hanno prognosi peggiore, siano essi grossi centrociti o centroblasti, quelli con diametro inferiore agli 8μ prognosi migliore, meno aggressiva Chiudendo il discorso sul linfoma follicolare:  Linfoma più frequente: 40% di tutti i linfomi  Età avanzata  Origina dal centro germinativo del follicolo (da cui il nome Linfoma Follicolare)  Viene gradato in tre forme: Prevalenza piccole cellule, Prevalenza grandi cellule, Misto a piccole e grandi cellule (altri parametri sono il pattern di crescita e la presenza di fibrosi)  L’aspetto immunofenotipico è dato da antigeni di membrana caratteristici delle cellule B: CD20, CD79a (marker della cellula B immatura), Ig monoclonali (IgG, IgA, IgM) Linfomi della Zona Marginale

Prima venivano considerati separatamente da quelli follicolari, oggi, con la nuova classificazione del WHO, si considerano insieme. Originano dalla parte periferica del centro follicolare. Sono divisi in tre gruppi:  Linfoma della Zona Marginale Linfonodale  Linfoma della Zona Marginale Splenica  Linfoma che origina dal sistema MALT, ovvero Maltoma Sono neoplasie a basso grado di malignità e, nel caso dei Maltomi, sfuggono al criterio della sistemicità (hanno localizzazione unica). I Maltomi (il prof non lo specifica ma credo che stia facendo riferimento a questi) possono localizzarsi lungo tutto l’apparato gastroenterico, dalle ghiandole salivari al colon, ma, la localizzazione più frequente è lo stomaco. Come già detto hanno localizzazione unica. Il Maltoma rappresenta l’unico linfoma che si giova della terapia chirurgica. Qualche volta possono essere coinvolti i linfonodi loco regionali, tant’è vero che si parla di “metastasi di Maltoma” (che potrebbe sembrare un controsenso, visto che parlare di metastasi di un linfoma è assolutamente sbagliato), questo è l’UNICO CASO IN CUI SI PARLA DI METASTASI DI LINFOMA. Ciononostante, il Maltoma può virare verso un Linfoma a Grandi Cellule B di tipo immunoblastico, e quindi un linfoma ad alto grado (perciò il Maltoma non è per niente un tumore tranquillo). Anche nell’ambito delle caratteristiche citologiche e istologiche sfugge un po’ ai criteri dei linfomi, perché  Sp...