Appunti lezione del 14 maggio 2014 su endometrio e iperplasia endometriale - Anatomia patologica 2 a.a. 2014/2015 PDF

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Appunti lezione del 14 maggio 2014 su endometrio e iperplasia endometriale - Anatomia patologica 2 a.a. 2014/2015...

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ANATOMIA PATOLOGICA

PROF. DE ROSA 14-05-2014

ENDOMETRIO e IPERPLASIA ENDOMETRIALE Nel momento in cui il progesterone decade e resta solo estrogeno ci troviamo in quella che è la fase perimenopausale, se si verificano una serie numerosa di cicli anovulatori noi vedremo che la mucosa endometriale sarà bombardata da estrogeni e quindi passeremo da una fase fisiologica ad una condizione che deve essere controllata. Se invece abbiamo un ciclo bifasico, in cui tutto appare normale, potremmo trovare che la quantità di progesterone è stabile e la modificazione funzionale sarà legata a endometro bifasico con deficit della fase luteale(che posso posso seguire bene con egografia,dunque senza metodi invasivi). Nel caso in cui dobbiamo eseguire una biopsia endometriale in una donna con esame ormonale normale,ecografia normale ma resta il problema morfologico. Quindi facendo la biopsia al 23esimo giorno o è morfologicamente bilanciato(modificazioni attese con causa quindi autoimmune o di altro tipo) oppure avremo un endometrio bifasico con deficit della fase luteale di tipo morfologico. Se il dating è anticipato vedrò pathway subnucleari con vacuoli subnucleari che corrispondono alla fase periovulatoria. Quindi se io al 23esimo giorno trovo ancora vacuoli subnucleari sarò sicuramente in una fase di dating anticipato. Questo deficit della fase luteale può significare che gli ormoni sono pochi o che sono normali ma non funzionano. RICAPITOLANDO nel CICLO BIFASICO devo avere un dating corrispondente o andticipato dovuto a deficit della fase luteale. Altri quadri disfunzionali sono: -endometrio misto in cui trovo sia aspetti estrogenici che progestinici, che in realtà non esiste ma è semplicemente dovuto ad errori di interpretazione di quella porzione di ghiandola che non subisce modifiche oppure più frequentemente Metaplasia squamosa incompleta o nodulare (che è un aspetto che vedremo nell'iperplasia), quindi in realtà questo sarà un polipo endometriale. -desquamazione irregolare che è molto simile alla dismenorrea membranosa: che si verifica nella fase mestruale quando lo sfaldamento endometriale anzichè avvenire giorno dopo giorno avviene tutto insieme e quindi il soggetto sente "una brusca caduta di una specie di sacchetto" . Le ghiandole secretive sono esaurite(come normalmente devono essere alla fine del ciclo) e ritroviamo una componente granulocitaria(tipica della fase mestruale), quindi stroma decidualizzato infiammato. Si ha una forte Metrorragia. Possiamo avere una fortissima decidualizzazione, con grandi ghiandole, epitelio alto mi può sembrare quasi una vera e propria decidua, posso confonderla con una gravidanza. Questa è una di quelle modifiche che si verifica in particolare quando si fa una terapia progestinica per sostenere una gravidanza o quando in menopausa si vogliono bilanciare una serie di cicli anovulatori. Se trovo in una biopsia di una sessantenne una decidua, con ghiandole atrofiche è alquanto difficile che sia un aborto. POLIPO ENDOMETRIALE sono masse esofitiche che protudono nella mucosa endometriale. Possono essere singoli o multipli (diametro 0,5-3 cm), dare o meno sintomatologia con anomalo sanguinamento. Nei polipi le ghiandole si prensentano o iperplastiche o atrofiche e tavolta funzionali(polipi funzionali). Secondo alcune teorie tali polipi nascono per una iperplasia, in seguito acquistano una propria vascolarizzazione diventando autonomi. L'iperplasia dell'endometrio è l'esito a cui approda la mucosa endometriale dopo una serie di cicli anovulatori, continua attività estrogenica con assenza di progesterone(MOLTO ESTROGENO e PORGESTERONE NORMALE, assente o ridotto). Mentre il polipo è una lesione localizzata l'iperplasia è diffusa. (che in alcune forme può approdare ad un carcinoma dell'endometrio). L'iperplasia nel tempo ha avuto varie classificazioni. E' definita come un aumento delle dimensioni di un organo o di un tessuto a causa dell'aumento delle sue cellule specializzate, quindi aumento del numero di cellule, dell'epitelio di rivestimento ghiandolare e teoricamente anche un aumento dello stroma, ma quella che aumenta maggiormente è la componente ghiandolare perchè fortemente immunoresponsiva. La 1 CLASSIFICAZIONE:

– IPERPLASIA GHIANDOLARE SEMPLICE con epitelio follicolinico persistente, figlio di cicli anovulatori – IPERPLASIA CISTICA – IPERPLASIA ADENOMATOSA con aspetto stellariforme – IPERPLASIA ATIPICA – CARCINOMA IN SITU Teoricamente le fasi sono consequenziali. L'idea che si poteva passare da una fase all'altra deve tenere conto che la probabilità è maggiore che dall'iperplasia adenomatosa si passi a quella atipica e quindi al carcinoma. Nell'iperplasia cistica facendo la somma dell'area endometriale mi ritrovo un deficit di stroma rispetto alle ghiandole, che si riduce ancora di più nel passaggio dall'iperplasia cistica a quella adenomatosa. L'area ghiandolare aumenta perchè se non parte la fase secretiva per cicli anovulatori le ghiandole per effetto dell'estrogeno prima diventano cistiche e poi se lo stimolo perdura fanno un'invaginazione per aumentare della loro superficie ricettiva. In sintesi non sono ghiandole "spalla a spalla"(ghiandole adese)ma è la stessa ghiandola che ripiega su se stessa molte volte. Se vedo citologicamente l'epitelio di rivestimento delle ghiandole avrò nel caso di un endometrio normale un epitelio normale(monostratificato o pseudostratificato), mentre nell'iperplasia oltre ad una modifica del numero di ghiandole si ha anche un aumento del numero di strati -> quindi pluristratificazione con polarità conservata. In seguito possono intervenire i meccanismi che modificano le caratteristiche citologiche come la proliferazione parzialmente orientata(iperplasia con lievi atipie) fino a CIN in cui la proliferazione è disordinata. ATTUALE CLASSIFICAZIONE – iperplasia semplice o cistica detta con la nuova classificazione IPERPLASIA SEMPLICE SENZA ATIPIE – l'iperplasia adenomatosa diventa IPERPLASIA COMPLESSA SENZA ATIPIE – IPERPLASIA SEMPLICE CON ATIPIE – IPERPLASIA COMPLESSA CON ATIPIE Che poi evolve in carcinoma intramucoso e infine in carcinoma in situ. Nell'iperplasia semplice l'archittetura mi ricorda una situazione normale , in quella complessa l'architettura diviene adenomatosa. Può però succedere che posso avere atipia con struttura semplice, perciò la suddivisione parla di iperplasia semplice con o senza atipie e iperplasia complessa con o senza atipie. L'iperplasia semplice pura con atipie è abbastanza rara, quella complessa pura non è frequentissima ma a si ritrova con una frequenza 20-30 maggiore rispetto alla semplice. La capacità di evoluzione è del 20-40% da iperplasia semplice a complessa a carcinoma in situ, che è molto difficile da diagnosticare a meno che non si vede la desmoplasia (stroma infiltrato aumentato), cosa per giunta abbastanza rara. IPERPLASIA SEMPLICE SENZA ATIPIE E' detta anche cistica, l'1% progredisce a adenocarcinoma in situ e se la stimolazione estrogenica viene sospesa può evolvere in atrofia cistica. Si avrà: – aumento delle ghiandole che saranno irregolari e dilatate – rapporto ghiandole/stroma maggiore di 1:1 – quadro di crescita simile a quello dell'epitelio proliferativo sebbene non vi siano mitosi così evidenti IPERPLASIA COMPLESSA SENZA ATIPIE Mostra un aumento del numero di ghiandole e delle loro ramificazioni(ghiandole complesse). Le ghiandole appaiono back-to-back senza con una minima quantità di stroma interposto e abbondanti figure mitotiche, la polarità è conservata(in pratica si combinano aspetti cistici ad aspetti più complessi). L'epitelio di rivestimento è più spesso ma senza atipie e può progredire in carcinoma nel 3% dei casi. Se ho un'iperplasia adenomatosa in un soggetto in menopausa di 60 anni il caso diventa più serio e va trattato rispetto ad un soggetto di 30 anni, in cui il caso è si serio ma meno preoccupante perchè nel soggetto di 60 anni è più probabile che ci sarà l'evoluzione in carcinoma, mentre in quello di 30

anni è probabilmente una situazione di iperestrogenismo, che posso compensare con terapia farmacologica. IPERPLASIA SEMPLICE CON ATIPIE Atipie citologiche con irregolarità e ingrandimento nucleare, anomalie cromatiniche e ingrandimento dei nucleoli. La polarità cellulare può essere persa e può tavolta evolvere in carcinoma(8% dei casi). L'IPERPLASIA GESTAZIONALE si ha in aborti spontanei ed è in questi casi fisiologica, quando le modifiche della mucosa endometriale sono quelle legate alla gravidanza, ma il soggetto non è incinta probabilmente ciò è causato da un aborto clandestino di una gravidanza extrauterina(fenomeno più riscontrabile in passato). Se ritroviamo un aspetto detto "a formaggio svizzero",esso nonsarà un'iperplasia ma un'atrofia senile cistica dato che non è un'iperplasia non si ha un aumento nello strato di cellule e quindi dello spessore e in questo caso avrò MOLTO STROMA e POCHE GHIANDOLE.

TERAPIA ORMONALE – ESTROGENO – PROGESTERONE – ESTROPROGESTINICI – AGONISTI/ANTAGONISTI DEGLI ESTROGENI – GONADOTROPINE In menopausa la donna aveva una serie di disturbi funzionali, veniva somministrat estrogeno in fiale la donna si sentiva bene ma si è visto che questo aumentava l'incidenza del carcinoma alla mammella dato che queste fiale erano MACRODOSAGGI di estrogeno. Oggi invece si usano MICRODOSAGGI in forma orale con cui si ottiene lo stesso effetto e che addirittura hanno effetti positivi, in particolare sull'osteoporosi. La somministrazione di estrogeno comporta modifiche morfologiche -> proliferazione ghiandolare e stromale, danno inoltre il brack-down ghiandolare e stromale quando cioè le ghiandole con aspetto cisitico si riempiono, collassano e si rompono e quindi lo stroma le invade dandomi alla fine un'immagine confusa. La terapia estrogenica può anche darmi una metaplasia tubarica e eosinofila in cui l'epitelio diventa alto e pluristratificato con ciglia. Se io somministro progesterone il pattern di risposta sarà: modifiche secretorie, deciduale(simili a quelle gravidiche). In gravidanza come so ho una abbondante decidua e quindi se dò il progesterone alla paziente potrei possibilmente avere un'iperplasia ossia modifica deciduale e componente ghiandolare ipotrofica, questo perchè la risposta ghiandolare al progesterone è debole.

Patologia delle gonadi femminili Mentre l’estrogeno abbiamo visto colpisce fortemente le ghiandole tanto da dare l’iperplasia semplice o complessa atipica, il progesterone ha più effetto sullo stroma ed ecco perché la modificazione ghiandolare è….io la chiamo così una modificazione secretiva abortiva,tenta di fare ma non riesce a fare quella modificazione tipica dell’endometrio proliferativo;ovviamente io che faccio,se somministro una quantità di progesterone come devo dare per esempio nei soggetti giovani o in quelli che non posso operare,nei pochi casi in cui si è potuta fare una biopsia dopo poco tempo,dopo aver somministrato dosaggi elevati, allora io veramente riconosco un endometrio secretivo come se fosse quello normale ma se io continuo a somministrare allora la componente ghiandolare diventa,si dice “resting”,cioè inattiva fatta di quelle piccole ghiandole che avete già visto nelle diapositive che vi ho fatto vedere prima.Se sospendo questo trattamento io ho creato le condizioni per vedere una mucosa atrofica e quando ho fatto una mucosa atrofica ho risolto il problema(?).Quindi alti dosaggi significa avere un endometrio secretivo…..ce la facciamo altri dieci minuti,lo so che dovevo fare di più ma mi insegnò un mio professore straniero che in genere l’attenzione di un qualunque uditorio più di 20 minuti non si può tenere,è così,si annoiano,io per primo.Allora che cosa fanno gli estroprogestinici?In genere si usa un programma(qui c’è una parola che non si capisce bene)con un dosaggio altamente basso.Qual’è lo scopo?L’effetto che ottengo è

avere,nei fatti,un endometrio di tipo trofico,questo è quello che abbiamo,che mi rispetta le parti estrogeniche e progestiniche ma prima elimina….(e qui non si capisce assolutamente nulla di quello che dice).Possiamo avere un endometrio caratteristico di quella che chiamiamo proliferazione secretiva di tipo trofico,in alcuni casi si può avere un arresto in fase proliferativa,non è un effetto buono perché non c’è una buona risposta.Adesso mi farete una cortesia,io lo devo dire per completezza ma è una cosa nella quale non credo e come me molti,c’è un concetto che è stato sviluppato dal 2000 fino al 2010,poi è stato accantonato,fu sviluppato da alcuni autori che volevano lanciare questo termine che era EIN(Endometrial Intraephitelial Neoplasia)che voleva utilizzare una terminologia chiara in accordo con molti concetti di patologia endometriale premaligna e maligna,in realtà volevano indicare una lesione premaligna che comprendeva criteri morfometrici derivati dalla biopsia con caratteristiche stromatologiche dicevano tipiche delle lesioni(non si capisce).Loro partivano dall’idea di proliferazione,adesso non guardando gli schemi,che endometrio è questo? Loro parlavano di endometrio pseudostratificato,a me sembra un endometrio stratificato.Il trucchetto sta nel fatto che loro dicevano una cosa ovvia,che noi dovevamo immaginare che da una popolazione policlonale si selezionava una popolazione monoclonale,questa popolazione monoclonale dava possibilità ad un clone di proliferare e dare origine ad una neoplasia maligna.Dico io molto volgarmente,non ci voleva una zingara per immaginare che fosse questa la prosecuzione,il problema è,non so voi,che cos’è questa?Io la chiamerei iperplasia semplice atipica,se io voglio chiamare l’iperplasia semplice o complessa neoplasia intraepiteliale endometriale è come dire C+,è la stessa e identica cosa,se io voglio mettere un concetto filosofico dietro questo,questo non è vero perché la morfologia non è così.La verità che sta sotto è che bisognava fare questa valutazione con dei computer assistiti.Oggi la terminologia europea resta quella dell’iperplasia semplice o complessa con o senza atipie,l’unica cosa ha fatto vedere,questa come la chiamereste voi(mostra un preparato di endometrio)?questo è un focolaio piccolissimo,sarà un mm,è un’iperplasia complessa ma manifestamente complessa,poi andremo a vedere il dettaglio citologico.Una cosa importante che poi vedremo è che l’espressione di PTEN che è un caratteristica dell’endometrio normale in una parte di questa neoplasia intraghiandolare epiteliale o se volete iperplasia complessa atipica è in arresto ed è forse la cosa più interessante che è venuta fuori da questi studi e può essere interpretata filogeneticamente come causa.Allora prima cosa,il carcinoma dell’endometrio è diventato molto più frequente del carcinoma della cervice uterina ma quale? quello infiltrato perché i programmi di screening volontari,a chiamata,con la pistola alla testa,come sono sono hanno ridotto di molto l’incidenza del carcinoma infiltrato della cervice uterina.Già si dice forse fra un po’ lo abbandoneremo il Pap Test,si troverà una sintesi ma attualmente si pensa di mantenere il Pap Test per le donne fino a 35 anni e passare al test molecolare per le donne oltre i 35 anni,questo è il pensiero generale,in Germania Pap Test,vogliono la morfologia e non hanno tutti i torti,deve essere però un sistema di qualità buono perché se fatto bene dà la garanzia di scoprire pure la minima lesione però è fallace,non ti dice se c’è l’alterazione o no quindi bisogna fare comunque esami ulteriori come per esempio la citologia.Il Pap Test è una cosa che in un ambulatorio materno-infantile,scusate la brutale discussione,si può avere una fila di 50 donne che,nel giro di due ore,tutte quante hanno fatto lo striscio se l’ostetrica,l’assistente del ginecologo o il ginecologo se c’è sono rapide ed efficienti,in Inghilterra il Pap Test lo fa il medico della mutua,guadagna anche un extra per questo,è tenuto a fare due cose,il Pap Test e l’esplorazione rettale,la visita deve essere ultimata dall’esplorazione perché si dice che consente,per la verità consentiva di scoprire il carcinoma del retto e si diceva il carcinoma della prostata,questo ve lo dico io a voi,speriamo di no perché se uno scopre un carcinoma della prostata con l’esplorazione rettale vuol dire che il carcinoma della prostata ha fatto una bella strada però nel sistema sanitario inglese il medico vede il paziente almeno una volta all’anno e quando lo vede,non si fa scappare l’occasione di fare questi due esami!Così si fa la prevenzione pragmatica. Annalisa Borrelli Salvatore Visconti...