Appunti lezione del 27 novembre 2015 su malattie infiammatorie croniche intestinali- Anatomia patologica 1 a.a. 2015/2016 PDF

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Appunti lezione del 27 novembre 2015 su malattie infiammatorie croniche intestinali- Anatomia patologica 1 a.a. 2015/2016...

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XLIV – MALATTIE INTESTINALI (MICI)

INFIAMMATORIE

CRONICHE

Sbobinatura di Mina Landi, del 27/11/2015 Professore : D’Armiento – Argomenti trattati - Rettocolite ulcerosa e Morbo di Crohn Le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI) sono un gruppo di patologie caratterizzate da un quadro clinico, anatomopatologico (macroscopico-microscopico), specifico che sottende una discrasia immunologica del soggetto colpito, derivante da complesse interazioni tra fattori genetici, ambientali, immuni e non immuni con conseguente produzione di sostanze ( anticorpi, citochine, fattori di accrescimento, metaboliti dell’ossigeno e dell’acido nitrico, enzimi proteolitici) che iniziano e sostengono l’infiammazione e il danno tessutale. Si raggruppano in rettocolite ulcerosa morbo di crohn colite indeterminata (malattia che non si manifesta completamente; a metà tra il Crohn e rettocolite ulcerosa) E’ necessario fare diagnosi differenziale con le coliti microscopiche che creano fastidi e a volte sanguinamenti ma sono del tutto innocenti, presentando unicamente morfologia similare con le classi precedenti.. Le malattie infiammatorie croniche sono delle patologie in aumento, che iniziano con un insulto acuto e tendono poi ad autoalimentarsi; sono di comune riscontro in clinica. La genetica ha dato un valido supporto alla conoscenza dei meccanismi, essendo stati scoperti circa 15 geni implicati nella patogenesi. Patogenesi delle MICI: la colite ulcerosa è stata descritta da per la prima volta nel 1888, il Crohn già nel 1612. La patogenesi fu etichettata come primitiva a partire dal 1900, psicogena dal 1940 ( periodo Freudiano), batterica dal 1950 (anno di comparsa dei primi antibiotici che sono usati nel trattamento della malattia spesso complicata da una sovrainfezione), immunologica dal 1960, infiammatoria( recrudescente e cronica) dal 1990, genetica dal 2000. E’ ovvio che bisogna sommare tutte queste patogenesi ( in maniera non esclusiva) per dare un significato oggi a queste patologie. Vi è il rilascio di una serie di fattori che si liberano : neuropeptidi, leucotrieni, fattori di crescita, enzimi proteolitici.

RETTOCOLITE ULCEROSA La rettolicolite è una malattia d’organo e da contatto con il microambiente, dovuta al ristagno di feci soprattutto a livello del retto-sigma., coinvolgendo progressivamente altri tratti dell’intestino, fino all’ileo terminale secondo alcuni, anch se in questo caso si tratta perlopiù di ileite da reflusso (wash-down). E’ una malattia superficiale che interessa mucosa e sottomucosa; essendo una malattia da ristagno, vi è paralisi muscolare che impedisce il rimescolamento delle feci il che comporterà diarrea acquosa senza assorbimento. Questo rappresenta il primo fattori di rischio per lo sviluppo di cancro associato alla rettocolite ulcerosa; la displasia compare già dopo 9-10 anni mentre dopo 20 anni il rischio duplica/triplica. Un’altra complicanza cronica è il megacolon tossico ovvero una dilatazione abnorme delle anse intestinali per blocco del movimento propulsivo peristaltico che arriva ad una situazione di tossicosi; rappresenta un intervento d’urgenza perchè il soggetto può fistolizzare e dare peritonite.

Perchè la rettocolite ulcerosa dà cancro? Bisogna considerare aspetti acuti quali ascesso criptico,criptite ulcerazione, emorragia superficiale, consumo della ghiandola, atrofia e cronici quali la presenza di granulociti e infiltrato linfoplasmacellulare accanto all’ascesso criptico, la ramificazione ghiandolare avendo le ghiandole perso la linea guida rappresentata dallo stroma basale rotto dall’ascesso criptico e non crescendo più dunque come strutture lineari ma estremamente ramificate e distorte. Un altro adattamento cronico che compare è la metaplasia a cellule di Paneth cioè un tentativo delle ghiandole di rigenerare dando vita ad una metaplasia tipo piccolo intestino associata a mucine carbossilate che hanno bisogno solo di 3-4 giorni per rigenerarsi rispetto alle solforate che impiegano una settimana circa; in un regime cosi rapido di crescita, l’intestino tende a rigenerarsi e rivestirsi di muco nelle fasi non recrudescenti ( silenti) di malattia ma non completa la maturazione per cui risulta essere un epitelio molto più permeabile, perdendo le funzioni di barriera. La malattia va dunque incontro a fasi di remissione dove l’epitelio ghiandolare è riformato a fasi di recrudescenza, cioè di esposizione antigenica dove riprende la diarrea che distrugge le ghiandole e comporta la ricomparsa dei sintomi acuti in precedenza descritti. A partire dal retto-sigma dunque, la malattia tende a svilupparsi in altri segmenti del colon fino a diventare una pancolite. E’ chiaro che quando il paziente si trova in una situazione di pancolite, il rischio di megacolon aumenta esponenzialmente di 5-6 volte. Abbiamo detto che durante il periodo di remissione, le ghiandole tendono a rigenerarsi, alternando meccanismi apoptotici e di proliferazione in particolare al fondo delle cripte. Questo equilibrio tende a perdersi con il progredire della malattia portando ad una serie di errori in un tessuto che diventa displastico, primo fra tutti la perdita di p53 (regolatore dell’apoptosi) a fronte di una proliferazione sostenuta: la cellula che non può più correggersi tende a trasformarsi.

MORBO DI CROHN A differenza di tutto questo, nel Crohn, che è una malattia sistemica (che si manifesta con spondilite, uveite, artrite, manifestazioni extraintestinali), abbiamo delle lesioni focali e segmentali. E’ stato descritto come ileite terminale segmentale, nello specifico come malattia cellulo-mediata granuomatosa epiteliode non tubercolosa. Dunque bisogna considerare il fatto che non tutti i granulomi sono associati alla presenza del micobatterio ma l’agente può essere anche un batterio o un parassita o altro; non è una malattia immediata come la rettocolite ma cellulo-mediata quindi questo vuole dire che affronta tutto il percorso relativo alla risposta infiammatoria per cui accanto ad ascesso, criptite bisognerà trovare il granuloma anche se in realtà , attualmente, trovare un paziente con il Crohn allo stadio di granuloma è molto difficile perchè la malattia viene trattata molto prima. Una caratteristica del Crohn è che è una malattia a tutto spessore, arrivando fino alla sierosa tanto è vero che in passato si ipotizzò la teoria ( rivelatasi errata) che il Crohn non partisse come una lesione alla mucosa bensì come una vasculite. La prima complicanza è la stenosi, perchè infiltrando e dando fibrosi (evoluzione della lesione primaria) a tutto spessore, si avrà restringimento in un’area di dilatazione conseguente all’occlusione. A livello del versante non ostruito si ha la mucosa cosiddetta ad “ acciottolato romano” ( “ ulcere serpiginose a colpo d’unghia”) caratterizzata da aree ulcerative lineari alternate ad aree di mucosa normale. In entrambe le patologie si rende evidente, in fase iniziale, il reticolo vascolare per consumo della mucosa superficiale. I follicoli nel Crohn sono disposti in prossimità delle ulcerazioni. Una mutazione comune alle due patologie riguarda quella della ECM1 ( proteina 1 della matrice extracellulare) che inibisce la metalloproteinasi 9 che, non più inibita, scioglie la barriera di superficie favorendo il raggiungimento in superficie di antigeni batterici che danno sensibilizzazione che attiva i Th1, l’ IL-23 e i Th17: i Th1, dunque, si attivano in entrambe sia nel Crohn che nella rettocolite ( evento patogenetico comune) portando alla produzione di IL-23 e all’attivazione dei Th 17 che attivano gli istiociti, cioè le cellule dendritiche e che sono i primi a determinare ascesso criptico cioè distruzione della mucosa superficiale. Si innesca cosi un processo immunitario che distrugge la mucosa e che porta ad una esposizione continua di antigeni che, a seconda poi della discrasia immunologica che si sviluppa diversamente da individuo ad individuo, porta all’attivazione di una cascata immunologica diversa, dipendendo da quello che è il background genetico dell’individuo: per cui un soggetto che avrà NOD2 mutato ( che porta allo sviluppo di fistole anali e perianali) o autoanticorpi anti-ASCA, sarà più propenso a sviluppare il Crohn mentre un soggetto con autoanticorpi anti-ANCA sarà più propenso a sviluppare la rettocolite ulcerosa.

Si è riscontrato anche che chi vive in città, tende a sviluppare di più patologie di questo genere (considerando anche una componente stressogena e psicogena) cosi come gli immunodepressi presentano ridotti livelli di attivazione dei Th17, risultando dunque protetti dallo sviluppo della malattia a prescindere da quello che è il loro background genetico: la genetica molecolare non riesce dunque a spiegare tutto. Da un punto di vista diagnostico, la distorsione ghiandolare (sintomo cronico) ci permette di capire che lì c’è stata un’ulcera, quindi , grazie a questa valutazione macroscopica, è facile individuare il problema e parlare di remissione. Il vero problema è invece quando si ha a che fare con la fase attiva di malattia, li dove trovo ascesso criptico, criptite, ulcerazione e non trovo invece il cronico cioè CD3,CD8, plasmacellule; la diagnosi diventa difficile. Si inizia a parlare quindi di un quadro infiammatorio attivo che deve essere differenziato da una possibile infiammazione batterica che dà un quadro simile ( ad esempio colite emorragica da E. Coli).

Ci possono essere anche degli errori relativamente alla preparazione intestinale preeendoscopica che danneggia la mucosa in soggetti sensibili portando ad ulcerazioni e criptiti.

La rettocolite ulcerosa colpisce 2-20 persone per 100.000 ogni anno; essendo questa un’incidenza elevata vorrà che ci sono zone ad alta incidenza come il Nord America, Europa occidentale e Sudafrica. Colpisce di più gli uomini ebrei, variando in base all’etnia. Non possiamo mai escludere la possibilità di rettocolite ulcerosa in quanto può essenzialmente svilupparsi in qualsiasi età. Ci troviamo di fronte ad una displasia polipoide adenoma-like( è una lesione focale, la cosiddetta DALM per gli endoscopisti ) o non adenoma-like. La displasia si distingue in displasia di alto grado o basso grado. Un altro problema è il pouch ileale cioè segmenti intestinali a riposo dopo intervento di colectomia; l’ileo abboccato all’ano, dopo alcuni mesi inizia a comportarsi da colon iniziando ad assorbire acqua determinando all’inizio diarrea profusa che poi tende a diminuire. Dunque l’ileo tende a colonizzare ( diventare colon) e a determinare il ripresentarsi della malattia.

Nel Crohn, invece,generalmente il retto è risparmiato perchè l’ileo è più frequentemente coinvolto : l’ileo è coinvolto da solo nel 17% dei casi, un altro 17% lo consideriamo nel caso di colite destra associata ad ileo

dunque sommando si arriva al 34% dei casi. C’è spesso metaplasia pilorica.

Dove bisogna andare a fare biopsia per garantire prevenzione? Nella colite ulcerosa non bisogna farla sulle lesioni iperplastiche che sono gli pseudopolipi perchè non si trasformano; la displasia va ricercata ai bordi dell’ulcera dove l’endoscopista ritrova non una displasia adenomatosa ma adenoma-like o non adenoma-like. Oppure è possibile fare biopsia su polipi adenomatosi non associati a malattia : bisogna saper distinguere tra una displasia adenoma-like correlata alla colite ulcerosa da una displasia adenomatosa FAP-dipendente. Si va in questo caso a valutare p53 che risulterà essere mutata nel caso di rettocolite ulcerosa mentre bisogna ricordare che nella FAP, la p53 muta solo quando questo è cancro, non quando è displasia. Nel caso di adenoma-like della colite ulcerosa o anche nel FAP-dipendente si fa polipectomia in quanto è focale cioè localizzata (seguendo poi il paziente in folow-up) mentre per la displasia non adenoma.like, quella diffusa, si fa colectomia in quanto non focale; problema è la lesione non focale, cioè quella diffusa che non posso prevedere dove si va a localizzare quindi in questo caso meglio non limitarsi alla polipectomia quindi all’asportazione della singola lesione.

COLITE MICROSCOPICA (IBD) In un soggetto con 10-15 scariche di diarrea al giorno, si va a pensare ad una malattia infiammatoria intestinale; l’endoscopista che non trova ulcerazioni o sanguinamenti bensi una mucosa macroscopicamente normale deve pensare ad una possibile colite MICROSCOPICA dove ci sono aspetti cronici di infiammazione coesistenti con aspetti simili a quelli della colite ulcerosa quali linfocitosi intraepiteliale, leggera distorsione ghiandolare, metaplasia di Paneth. Questi aspetti metaplastici adattativi dell’epitelio fecero ipotizzare che fossero delle malattie infiammatorie croniche intestinali fruste; in realtà questa si è rivelata una teoria sbagliata perchè queste coliti microscopiche sono legate a farmaci che alterano la permeabilità della mucosa comportando perdita di acqua e muco con le feci e che non presentano dunque una discrasia immunologica alla base. Se trattate vanno in remissione.

COLITE INDETERMINATA Se ne parla nei casi in cui la presentazione macroscopica e le alterazioni istopatologiche non sono in grado di dirimere una diagnosi differenziale tra Crohn e colite ulcerativa. Non presenta canoni diagnostichi completi. Si può parlare della colite indeterminata come di una “ malattia di attesa” valutata grazie alla pratica endoscopica ormai diffusa che prima non esisteva e che quindi limitava la diagnosi soltanto alle forme conclamate. La colite indeterminata (forma di partenza della malattia) si sviluppa poi dopo qualche mese come un Crohn o come una colite ulcerosa e cioè malattia canonica....