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FARMACOLOGÍA CLÍNICA

TEMA 1 Farmacocinética: absorción, distribución, metabolismo y eliminación Leioa, 10 de septiembre de 2012

FARMACOCINÉTICA •Para producir sus efectos, un fármaco debe de alcanzar concentraciones adecuadas en los lugares donde actúa. •Las concentraciones alcanzadas dependen de la dosis, de la absorción, de la distribución, de la unión en los tejidos, de la biotransformación y de la excreción

Tema 1

FARMACOCINÉTICA

Lugar de acción RECEPTORES Libre

DEPOSITOS TISULARES

Ligado

Libre

Ligado

CIRCULACIÓN GENERAL ABSORCIÓN

fármaco libre

EXCRECIÓN

metabolitos fármaco ligado

BIOTRANSFORMACIÓN

Tema 1

FARMACOCINÉTICA •Para penetrar en una célula el fármaco debe de atravesar diversas barreras, entre otras la membrana celular •Los medicamentos pasan a través de las células y no entre ellas •El transporte transmembrana puede ser: • Activo: Consume energía • Pasivo: mediante difusión contra gradiente de concentración • Electrólitos débiles e influencia del pH: casi todos los fármacos son ácidos o bases débiles en solución, ionizados (no liposolubles) o no ionizados (liposolubles)

Tema 1

ABSORCIÓN, BIODISPONIBILIDAD Y VIAS DE ADMINISTRACIÓN

•Absorción: rapidez con la que un medicamento sale del lugar de administración •Biodisponibilidad: grado en el que un fármaco llega a su lugar de acción •Vías de administración: lugar del organismo por el que la sustancia contacta con el cuerpo Tema 1

FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSORCIÓN

•Los medicamentos en solución acuosa se absorben más rápidamente que los oleosos, suspensiones o sólidos •La concentración •La circulación sanguínea en el lugar de administración •El área de la superficie absorbente Tema 1

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN VÍA

ABSORCIÓN

UTILIDAD

LIMITACIONES

INTRAVENOSA

Inmediata

SUBCUTÁNEA

Rápida, si acuosa

Soluciones insolubles y sólidos.

Dolor o necrosis por irritantes

INTRAMUSCULAR

Rápida, si acuosa

Limitación de volumen. Oleosos e irritantes.

No en anticoagulados

ORAL

Variable

Cómoda, económica e inocua

Colaboración del paciente. Biodisponibilidad irregular

Urgencias, Mayor peligro de permite ajuste de efectos adversos. dosis, Administrar lentamente. volúmenes No oleosos, ni grandes, insolubles. irritantes, proteínas.

OTRAS VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

•Sublingual: su área de absorción es pequeña, no paso por el hígado •Rectal: cuando no se puede usar la vía oral, el 50% del medicamento no pasará por el hígado, absorción irregular e incompleta •Intraarterial: limitar el efecto a un órgano o tejido concreto •Intrarraquídea: salva la barrera hematoencefálica y la sanguínea-cerebro, rapidez de penetración en el SNC Tema 1

OTRAS VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

•Intraperitoneal: gran superficie absorbente pero gran parte a la v. porta-hígado (pérdidas por primer paso) •Pulmonar: los medicamentos gaseosos y volátiles pueden ser inhalados y absorbidos, gran superficie, rápido paso a la circulación •Nasal: algunos medicamentos se absorben en la mucosa nasal, escasa superficie pero buena absorción •Piel y mucosas: tanto para efecto local como Tema 1 para efecto sistémico

BIOEQUIVALENCIA •Los productos medicamentosos se consideran como equivalentes si contienen los mismos ingredientes activos y tienen potencia o concentración, presentación y vías de administración idénticas. •Dos fármacos farmacéuticamente equivalentes se consideran bioequivalentes si la rapidez y magnitud de la biodisponibilidad del ingrediente activo en ambos no difiere en mayor grado en las situaciones idóneas de Tema 1 prueba.

DISTRIBUCIÓN •Una vez pasa al torrente sanguíneo puede ser distribuido en los líquidos intersticial y celular •En una primera fase los órganos con mayor flujo sanguíneo reciben más cantidad del fármaco en los primeros minutos: corazón, hígado, riñones, encéfalo. •En una segunda fase tras alcanzar un equilibrio estable al llegar el fármaco a otros tejidos como piel, músculo, grasa, en la que a los patrones de distribución de la corriente sanguínea se añade la velocidad con la que los fármacos difunden a los tejidos •La difusión intersticial es rápida por la permeabilidad Tema 1 de las membranas endoteliales de los capilares

DISTRIBUCIÓN •La tercera fase implica la liberación del fármaco desde los tejidos donde se ha depositado (deposito), lo que hace que siga ejerciendo su acción en los órganos diana •El SNC es restrictivo a la penetración de medicamentos (BH-E) en LCR y espacio extracelular. Las células endoteliales de los capilares no tienen poros ni vesículas picnóticas •Depósitos de medicamentos: • Proteínas plasmáticas: los ácidos con la albúmina y los alcalinos con la α α1-glucoproteína ácida. Limita su concentración en los tejidos Tema 1

DISTRIBUCIÓN •Depósitos de medicamentos: • Celulares: en células musculares en mayores concentraciones que en líquidos extracelulares. En la grasa que en obesos puede llegar al 50% del peso. En inanición la grasa no baja del 10%. El hueso es otro lugar de acumulación, como las tetraciclinas y los metales pesados • Transcelulares: se acumulan en los líquidos transcelulares, el principal depósito son las vías gastrointestinales, el LCR y el líquido sinovial

Tema 1

DISTRIBUCIÓN

•Redistribución: puede dar lugar a pérdida del efecto por acumulación en lugares donde no ejerce su acción •Transferencia por la placenta: cruzan la placenta por difusión simple. Los liposolubles y no ionizados penetran fácilmente en la sangre del feto, los no liposolubles e ionizados pasan escasamente. El feto está expuesto a todos los fármacos que la madre recibe Tema 1

BIOTRANSFORMACIÓN

•La biotransformación de fármacos y otros productos en metabolitos más hidrófilos es esencial para el cese de su actividad y su eliminación •Se generan metabolitos inactivos más polares, que se excretan más fácilmente al exterior, en general •En ocasiones se producen metabolitos activos e incluso tóxicos •A veces los metabolitos inactivos generan metabolitos activos de compuestos endógenos

Tema 1

BIOTRANSFORMACIÓN

•De Fase I: introducen o exponen un grupo funcional del fármaco, en general acaban con la actividad. En otros caso como los pro-fármacos, se hidroliza en un enlace éster o amida, y adquieren actividad •De Fase II: se produce una conjugación con la formación de un enlace covalente entre el grupo funcional del medicamento y el ácido glucurónico, sulfato, glutatión, aminoácidos o acetato, con lo que se inactiva y se elimina con rapidez por heces y orina Tema 1

BIOTRANSFORMACIÓN

•La conversión metabólica de los fármacos se hace mediante la acción de enzimas. Los sistemas enzimáticos están en hígado, riñones, tubo digestivo, piel y pulmón •En las células esta actividad reside en el retículo endoplásmico y el citosol, también en mitocondrias, membranas nuclear y plasmática •La fase I con enzimas del RE, la fase II con enzimas del citosol

BIOTRANSFORMACIÓN

•Sistemas enzimáticos: • Monooxigenasa del citocromo P450: es el principal catalizador de sustancias. Hay 12 familias del gen P450 (CYP1, CYP2…), luego hay subfamilias (CYP3A4) • Enzimas hidrolíticas: son esterasas y amidasas • Reacciones de conjugación: se precisa consumo de energía. La glucuronización es la más importante. Se hacen compuestos hidrosolubles que se eliminan por bilis y orina Tema 1

BIOTRANSFORMACIÓN •Factores que modifican la biotransformación: • Genéticos: polimorfismos que dan lugar a la variabilidad entre individuos • Ambientales: ciertos contaminantes producen un aumento de del C-P450 (Inducción) con lo que disminuye la actividad del fármaco; en otras ocasiones 2 o más sustancias compiten (Inhibición) por la unión al enzima con lo que aumenta su actividad y toxicidad • Fisiológicos: • Enfermedades: hígado, riñón … • Edad y sexo • Interacciones entre fármacos: metabolización, Tema 1 eliminación

ELIMINACIÓN

•Los medicamentos se eliminan del organismo inalterados o en forma de metabolitos •Los fármacos liposolubles precisan ser metabolizados en compuestos más polares •Los riñones son los mayores eliminadores de medicamentos •Importante la eliminación por leche materna

Tema 1

ELIMINACIÓN •Excreción renal: comprende 3 procesos, filtración glomerular, secreción tubular activa y resorción tubular pasiva. La alcalinización de la orina aumenta de 4 a 6 veces la excreción de ácidos fuertes (AAS) •Excreción por bilis y heces: muchos metabolitos que son metabolizados en el hígado pasan por la bilis al tubo digestivo, pudiendo eliminarse por la heces, pero es frecuente que se resorban pasen a la sangre y se eliminen por orina •Excreción por otras vías: sudor, saliva, lágrimas, cabellos, piel Tema 1...