Canali del potassio - Riassunto Farmacologia PDF

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Canali del potassio ...

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Canali del potassio I canali al K+ sono una famiglia eterogenea ed ubiquitaria che impone la restaurazione dello stato di riposo della cellula.

I canali al K+ rappresentano la classe di canali ionici più vasta e funzionalmente eterogenea oggi conosciuta. Presenti in tutte le cellule, essi assolvono una funzione stabilizzatrice del potenziale di membrana, portandolo verso il potenziale di equilibrio. Inoltre, essi accorciano la durata dei potenziali d’azione, pongono termine ai periodi di intensa attività elettrica e in generale riducono l’efficacia delle afferenze eccitatorie ad una cellula. Oltre a questi ruoli nella segnalazione elettrica, i canali al K+ partecipano al trasporto di soluti negli epiteli, mentre la loro presenza nelle cellule gliali aiuta a rimuovere dagli spazi intracellulari gli ioni K+ in eccesso. Nell’uomo sono stati identificati 70 geni che codificano per proteine aventi la funzione di subunità di canali del potassio. Esistono tre classi di subunità che possono formare canali al potassio: 1. la classica famiglia a sei segmenti transmembrana(6TM); 2. la famiglia a 2TM; 3. la famiglia a 4 TM.

Il prof sulle slide fa questa classificazione dei canali del potassio: 1. A controllo di potenziale (o voltaggio dipendenti), che fanno parte famiglia a 6TM e 4TM; 2. Attivati dal calcio (Kca, o calcio-dipendenti), anch'essi facenti parte famiglia a 6TM; 3. Accoppiati a recettori, facenti parte della famiglia a 2TM; 4. Attivati dal metabolismo (KATP), facenti parte della famiglia a 2TM.

della della

Sottofamiglie di canali 2TM sono regolati da ATP i (KATP), attivati da neurotrasmettitori attraverso subunità Gβγ (Girk), e rettificatori entranti forti e deboli Il modello di questi canali è quello a palla e catena cioè con una coda citoplasmatica che regola l’apertura del canale. Il ruolo fisiologico dei canali KATP è quello di accoppiare l’attività elettrica con l’attività metabolica delle cellule in cui sono espressi. Infatti, l’aumento delle concentrazioni citoplasmatiche di ATP che consegue ad un aumentata dispo-

nibilità extracellulare ed utilizzazione intracellulare del glucosio determina una chiusura di tali canali, con conseguente depolarizzazione cellulare fino ad un potenziale a cui si aprono i canali del Ca 2+ voltaggio-dipendenti, che innescano, nei diversi tipi cellulari, la contrazione, il rilascio ormonale o la liberazione neurotrasmissionale. I KATP sono formati dall’assemblaggio di subunità Kir6.X con subunità ABC (ATP-binding-cassette) e caratterizzate dalla presenza di due domini di legame per nucleotidi (ATP; NBD, nucleotide binding domains) A queste si aggiungono proteine accessorie dette SUR. La struttura completa del canale K ATP consiste di 4 monomeri a 2TM che formano il poro ed altri 4 monomeri SUR intorno ai precedenti. Fig 22.7 pag 314 fumagalli.

I canali K atp (associati a SUR1) sono il bersaglio molecolare di ipoglicemizzanti orali della classe delle sulfoniluree

Le sulffoniluree sono i farmaci ipoglicemizzanti orali più ampiamente utilizzati per il trattamento del diabete di tipo II (non insulino-dipendente). Vengono distinte due generazioni, ed i composti di seconda risultano essere più potenti. Il meccanismo d’azione di tali molecole è basato sul blocco dei canali KATP delle cellule pancreatiche, che mima gli effetti di un aumento del glucosio extracellulare e dell’ATP intacellulare. La chiusura dei canali K ATP provoca depolarizzazione della cellula β, attivazione dei canali del Ca2+ voltaggio-dipendenti, e innesco del rilascio di insulina. Pertanto, perché tali molecole siano efficaci, è necessario che il pancreas mantenga la sua capacità di secernere insulina; esse sono dunque inefficaci nel diabete insulino-dipendente. Altri canali al K+ a 2TM includono canali variamente regolati da molecole intracellulari(gproteine,Mg2+ , poliammide,protoni) La famiglia Kir1.x forma il canale cosìdetto ROMK che è caratterizzato da una debole proprietà rettificatrice entrante e che, analogamente alle famiglie Kir4.x,5.x e 7.x, sembra coinvolto nel trasporto di k+ pH-dipendente a livello di cellule epiteliali e gliali. (tabb.22.6 pag316). Invece la famiglia Kir2.x, espressa sia a livello muscolare che neuronale, possiede una marcata rettificazione entrante, conferita da un blocco voltaggio-dipendente da parte di cationi citoplasmatici quali Mg2+ e/o poliamone. Tali cationi intracellulari, legandosi a siti localizzati a livello del TM2 ed più distalmente nel C-terminale, sono in grado di ostruire la bocca intracellulare del canale, impedendo l’efflusso agli ioni K +. Il legame del Mg2 + al proprio sito aumenta con la depolarizzazione della membrana, determinando pertanto la caratteristica rettificazione entrante della relazione correntevoltaggio di tali canali. Alla famiglia Kir3.x (detta GIRK g-protein activated inward rectifer K channels) appartengono quei canali che sono attivati dalle G-proteine per stimolazione di recettori per neurotrasmettitori. I canali GIRK hanno proprietà rettificanti entrante e sono espressi soprattutto nel SN e nel cuore dove esplicano una funzione inibitoria(ad es. sono implicati nell’inibizione vagale mediata dai recettori muscarinici). A livello del SNC, i recettori accoppiati ai canali GIRK comprendono, tra gli altri, gli M2 muscarinici, A1 adenosinici, GABAB, α2-noradrenergici, D2 dopaminergici e recettori per la somatostatina.

Sottofamiglia di canali a 6 TM: I canali al K+ Ca2+ dipendenti Questi canali sono presenti in svariati tipi cellulari che si aprono solo se la [Ca2+] è sufficientemente alta. In funzione delle proprietà di conduttanza di singolo canale e di sensibilità farmacologia, è possibile distinguer i maxi-k o BK ad alta conduttanza, gli IK (intermediate-K) o gli SK (small). I BK sono anche voltaggio-dipendenti, sono attivati dalla depolarizzazione e contribuiscono alla ripolarizzazione del potenziale d’azione. Sia i BK che gli SK sono responsabili dalla AHP(afterhyperpolarization), una fase di iperpolarizzazione transitoria che in molte cellule nervose segue il potenziale d’azione e ha lo scopo di modulare la frequenza dei potenziali d’azione durante il firing ripetitivo e di

spaziare periodi di attività con intervalli di quiescenza. I canali BK sono anche coinvolti nella regolazione del tono vascolare. Viceversa, gli IK, che sono espressi in molti tessuti anche non–eccitabili, partecipano alla regolazione del volume ed alla proliferazione cellulare.

I canali al K+voltaggio-dipendenti classici

I canali a controllo di potenziale si aprono in seguito a depolarizzazione della membrana favorendo la fuoriuscita di potassio fino al ristabilimento del potenziale di riposo. L’iperpolarizzazione della membrana causa la chiusura dei canali del calcio voltaggio-dipendenti inibendo la risposta contrattile della muscolatura vasale. Sebbene i membri di tali famiglie abbiano proprietà molto diverse fra loro dal punto di vista biofisico, farmacologico e di distribuzione tissutale, essi mostrano tutti la comune proprietà di essere attivati da depolarizzazione di membrana. Appartengono a tale gruppo diverse famiglie geniche quali EAG, shaker e KCNQ. I canali della famiglia EAG I canali della famiglia EAG conosciuti sono stai suddivisi in tre sottofamiglie: eag, erg ed elk. Tali famiglie hanno un’ omologia amminoacidica del 50%. I canali EAG hanno due peculiarità, quella di essere chiusi da alta [Ca2+] , e quella di subire una sorta di ritardo nell’attivazione se il potenziale di riposo è molto negativo. Sebbene il ruolo dei canali eag sia ancora sconosciuto, recenti evidenze suggeriscono un loro ruolo nel controllo del ciclo e della proliferazione cellulare, siccome sono espressi ectopicamente in neoplasie di diversi tessuti. I canali ERG sono caratterizzati da un processo di in attivazione molto più rapido di quello di attivazione a potenziali depolarizzanti; pertanto tali canali, pur essendo intrinsecamente voltaggio-dipendenti ed attivati dalla depolarizzazione, mostrano una difficoltà nel produrre correnti uscenti a potenziali depolarizzanti, comportandosi pertanto da rettificatori entranti. Tali canali presentano effetti a livello cardiaco; infatti essi rappresentano la base molecolare della componente rapida del processo di ripolarizzazione del potenziale d’azione cardiaco (Ikr). In cellule nervose è stata dimostrata l’importanza della famiglia ERG nella regolazione della frequenza e dell’accomodazione dei treni di potenziale d’azione. Farmacologia dei canali ERG L’azione di una classe di antiartimici, gli antiartmici di classe III, è specificamente riconducibile ad un blocco dei canali al potassio che determinano la ripolarizzazione cardiaca durante la fase 3 (I kr ed Iks). Altri farmaci, appartenenti a categorie terapeutiche diverse, che agiscono bloccando i canali della famiglia ERG causano un allungamento del tratto QT, e predispongono all’insorgenza di un’aritmia ventricolare polimorfa (torsione di punta). I canali di tipo shaker Questi canali hanno la funzione di ripolarizzazione dopo una depolarizzazione rapida. Essi rivestono una limitata importanza farmacoterapeuitica.

I canali KCNQ Se ne conoscono 5 membri tutti caratterizzati dall’essere attivati dalla depolarizzazione e dal presentare caratteristiche cinetiche di attivazione e deattiva-

zione estremamente lente, e dall’assenza di in attivazione. I canali di tipo 1 sono espressi a livello cardiaco dove sottintendono alla componente lenta della corrente di ripolarizzazione ventricolare (Iks). Viceversa i canali di tipo 2-3-4-5 sono espressi in cellule del SNC e SNP. Quelle di tipo 4 sono presenti a livello dell’orecchio interno. I tipi 2,3,5 invece sembrano responsabili della corrente M (I km), una corrente implicata principalmente nel controllo della frequenza di scarica in numerose popolazioni neuronali. Il ruolo della I km è duplice; farmaci in grado di bloccare tale corrente, determinano una depolarizzazione neuronale, stimolando la liberazione di neurotrasmettitori. Tale meccanismo d’azione è proprio dei farmaci stimolanti cognitivi, in quanto si ritiene che essi possano essere utili in malattie neurodegenerative croniche caratterizzate da deficit neurotrasmettitoriali,quali il morbo d’Alzheimer.

I canali a 4TM I canali di questa classe sono tutti voltaggio-indipendenti, ma possono essere attivati da acidi grassi e stress osmotico, alcalosi. Sono espressi da tutti i tessuti e contribuiscono all’elevata conduttanza al K + osservata in condizioni di riposo. In particolare, essi hanno assunto una notevole importanza farmacologica nel SNC, dal momento che alcuni di essi possono essere specificamente attivati da farmaci anestetici volatili (es.cloroformio).

Farmaci attivatori dei canali del potassio I canali KATP sono anche il principale bersaglio d’azione di molti potassium channel openers (KCO) (diazossido, idralazina, minoxidil solfato) di cui il più importante è il minoxidil. Sotto il nome KCO rientrano varie classi di agenti farmacologici. Tra i KCO che hanno come bersaglio primario i K ATP il pinacidil, il cromakalim ed il nicorandil mostrano una netta preferenza per i K ATP contenenti subunità SUR2, mentre hanno effetti minimi a livello di SUR1 (da qui gli scarsi effetti ipoglicemizzanti). Altri composti come il diazzosido non mostrano particolare selettività.

L’azione farmacologia dei KCO è ipotensivante diretta (sono anche definiti vasodilatatori diretti) in quanto agiscono direttamente sulla muscolatura liscia delle arteriole, ma non delle venule. L’effetto miorilassante è dovuto all’apertura dei canali K+ che fa si che la permeabilità di membrana al potassio divenga preponderante rispetto a quella per gli altri ioni. Pertanto le fibrocellule muscolari assumono un valore di potenziale prossimo a quello di equilibrio del potassio e di conseguenza la membrana si iperpolarizza. L'iperpolarizzazione riduce l’ingresso di Ca2+ attraverso i canali voltaggio dipendente e l’innesco del processo di contrazione. Sono farmaci ipotensivi molto potenti, ma con numerosieffetti collaterali. Un altro capitolo importante è quello degli effetti cardiaci dei KCO. Essi accelerano la ripolarizzazione del potenziale di azione e ne accorciano la durata. Tale effetto può essere favorevole per certi tipi di aritmia ma può essere anche aritmogeno. In situazioni di ischemia miocardia, la loro attivazione ridurrebbe l’eccitabilità cellulare, limitando il consumo metabolico e di conseguenza la severità del danno tessutale anche se dipende da farmaco a farmaco. I KCO sono allo studio come antiepilettici e neuroprotettivi.

Minoxidil (profarmaco)

Tra questi farmaci ricordiamo sicuramente il minoxidil solfato che è utilizzato come vasodilatatore nella terapia delle forme gravi di ipertensione refrattaria SEMPRE in associazione con un β-bloccante ed un diuretico. Ora viene usato quasi esclusivamente in formulazione topica a livello del cuoio capelluto dove favorirebbe il flusso sanguigno e una ricrescita dei capelli in casi di alopecia androgenica. Può ridurre la pressione di perfusione renale con conseguente stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone e ritenzione idrosalina. Ciò può migliorare la funzionalità renale, soprattutto se la disfunzione renale è secondaria all’ipertensione.

Effetti farmacologici

riduzione delle resistenze vascolari nei distretti mesenterico, cutaneo, muscolare scheletrico e cardiaco; stimolazione simpatica riflessa con tachicardia ed aumento dell’inotropismo il quale determina aumento della gittata cardiaca. In pazienti con insufficienza ventricolare sinistra questo determina aumento della pressione di riempimento ventricolare e quindi ipertensione polmonare; riduzione della pressione di perfusione renale e stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone con conseguente ritensione idrosalina. Farmacocinetica

Somministrato per via orale (10-40 mg) viene ben assorbito nel tratto GI ed è metabolizzato in forma attiva ad opera di una O-sulfotransferasi. Il picco si ha ad un’ora, l’emivita plasmatica è di circa 4 h ma gli effetti farmacologici persistono fino a 3 giorni per fissazione del farmaco alle pareti arteriose. Viene metabolizzato a livello epatico per glicuronazione. Effetti collaterali e controindicazioni

Gli effetti collaterali che si osservano possono essere suddivisi in tre categorie: ritenzione idrica e salina, effetti cardiovascolari e ipertricosi. La ritenzione idrica e salina deriva da un aumento del riassorbimento nel tubulo renale prossimale, che dipende a usa volta dalla riduzione della pressione di perfusione renale e dalla stimolaione riflessa dei recettori α-adrenergici presenti nel tubulo renale. Effetti antinatriuretici simili possono essere osservati con altri dilatatori arteriolari (diazzosido e idralazina). La ritenzione di liquidi può essere controllata con l’utilizzo di un diuretico tiazidico o dell’ansa, specialmente se il paziente presenta un certo grado di disfunzione renale. A livello cardiaco il minoxidil attraverso la stimolazione simpatica riflessa dei barocettori induce tachicardia ed aumento dell’inotropismo con conseguente aumento della gittata cardiaca. A ciò segue un aumento della pressione di riempimento ventricolare nei p. con insufficienza ventricolare sinistra che contribuisce allo sviluppo d'ipertensione polmonare. La somministrazione di un beta-bloccante può contribuire ad attenuare questi effetti riducendo l'attività simpatica.

Oltre agli effetti collaterali visti in precedenza causa ipertricosi da aumentato flusso cutaneo, edema periferico che nel 70% dei casi porta alla sospensione del trattamento. Controindicato nell’angina pectoris e nello scompenso cardiaco.

Ipertensione resistente L’ipertensione resistente è un problema clinico comune affrontato sia dai medici di assistenza primaria che da specialisti. La prevalenza di ipertensione resistente esatta non è nota, ma gli studi clinici indicano che non è rara,e interessa il 20% al 30% dei partecipanti allo studio. L'età avanzata e l'obesità sono 2 dei più forti fattori di rischio per ipertensione non controllata, e l’aumento negli ultimi anni di soggetti anziani e obesi ha portato ad un’incremento dell'incidenza di ipertensione resistente. La prognosi relativa all'ipertensione resistente è sconosciuta, ma il rischio cardiovascolare è senza dubbio aumentato in pazienti che hanno spesso una storia di lunga data di ipertensione grave complicata da molteplici altri fattori di rischio cardiovascolare come l'obesità, apnea del sonno, il diabete, e malattie renali croniche. La diagnosi di ipertensione resistente richiede l'utilizzo di una buona tecnica di misurazione della pressione del sangue per confermare persistentemente elevati livelli di pressione arteriosa. Pseudoresistance, compresa la mancanza di controllo della pressione arteriosa secondaria ad una scarsa aderenza farmaci o ipertensione da camice bianco, devono essere esclusi. L’Ipertensione resistente è quasi sempre ad eziologia multifattoriale. Una terapia di successo richiede l'identificazione e l'inversione dei fattori di stile di vita che contribuiscono alla resistenza al trattamento; diagnosi e trattamento adeguato delle cause secondarie di ipertensione, e l'uso di efficaci regimi multidrug. Valutazioni osservazionali hanno permesso di identificare caratteristiche demografiche e stili di vita associati con ipertensione resistente, ed il ruolo di cause secondarie di ipertensione nel promuovere la resistenza al trattamento è ben documentata; tuttavia, l'individuazione di ulteriori meccanismi di resistenza al trattamento è carente. In particolare, i tentativi di chiarire potenziali cause genetiche di ipertensione resistente sono stati limitati. Raccomandazioni per il trattamento farmacologico dell'ipertensione resistente rimangono in gran parte empirici a causa della mancanza di valutazioni sistematiche di 3 o 4 combinazioni di farmaci. Studi di ipertensione resistente sono limitati dall’ elevato rischio cardiovascolare dei pazienti all'interno di questo sottogruppo, che limita l’utilizzo di farmaci. La presenza di processi patologici multipli (ad esempio, apnea del sonno, il diabete, malattia renale cronica, malattia aterosclerotica) e delle terapie mediche associate confonde l'interpretazione dei risultati dello studio, e limita il numero dei partecipanti dello studio.

Questo algoritmo ci dice che possiamo suddividere le procedure terapeutiche per pazienti con ipertensione di stadio 1 (pressione 140-159S e 90-99D) e pazienti con ipertensione di stadio2 (>160s e >100). Le linee guida prevedono per un ipertensione di stadio 1 prima dell’impiego di qualsiasi composto un cambiamento dello stile di vita con controllo dell’introito di sale, DASH diet, ridotto consumo alcolico ecc. Sempre in stadio 1 qualora il solo cambiamento dello stile di vita non sia sufficiente a mantenere sotto controllo la pressione si procede con l’utilizzo di un diuretico. Talvolta si può sostituire il diuretico con un altro composto: β-bloccanti, ACE inibitori/antagonisti dei recettori AT1 e calcio antagonisti. Le linee guida prevedo la combinazione di due o tre composti per mantenere sotto controllo l’ipertensione di stadio1. I pazienti con ipertensione in stadio 2 non complicata possono richiedere la precoce introduzione di un diuretico e di un farmaco di un’altra classe. I dosaggi saranno

progressivamente titolati e potranno essere associati altri farmaci al fine di ottenere l’obbiettivo pressorio. Molti di questi pazienti possono richiedere fino a quattro differenti farmaci per mantenere sotto controllo i valori pressori. Qualora per il controllo della pressione sia necessari 3 o più composti si parla di ipertensione resistente. Nel trattamento di pazienti ipertesi bisogna tener conto di sottostanti condizioni cardiovascolari (scompenso cardiaco, pregresso infarto miocardio, elevato rischio di coronaropatia), malattia renale cronica o diabete, che limitano l’utilizzo di alcuni composti e indirizzano la terapia. Diagnostica e trattamento dell’ipertensione resistente.

Per una diagnosi di ipertensione resistente vi deve essere una conferma della resistenza al tratta...