Nitroderivati - Riassunto Farmacologia PDF

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Nitroderivati Nel 1980 Fuchgott e Zawaczski dimostrarono che in seguito a stimolazione con ACh l'endotelio rilascia l'EDRF (endotelium derived relaxing factor) ad azione rilasciante sulle cellule muscolari lisce vasali. In seguito nel 1987 Moncada e coll. dimostrarono che la natura dell'EDFR era l'NO. L'NO è un radicale libero di azoto che si trova in uno stato intermedio di ossidazione per cui è in grado sia di ridurre che di ossidare. Le molecole con cui può reagire sono O2, O2-, ozono, ossiemoglobina e altre proteine, composti solforati, ammine, tirosine. Ad esempio l'NO a concentrazioni millimolari interagisce con il Fe2+ dell'eme legandolo reversibilmente con formazione di nitrosil-eme. Questa stessa interazione avviene nell'eme dell'enzima guanilato ciclasi, interazione in seguito alla quale si ha il cambio conformazionale che attiva l'enzima.

La biosintesi dell'NO avviene per passaggi successivi catalizzati dalla NOS per ossidazione della L-arginina e formazione di NO e L-citrullina. Cofattori della reazione sono NADPH, FAD+e FMN. L'NO può anche essere generato in ambiente acido per disproporzione dei nitriti (ischemia). L'ossido nitrico sintetasi (NOS) è un omodimero di cui esistono 3 isoforme: – NOS I, neuronale calcio dipendente; – NOS II, inducibile, calcio indipendente; – NOS III, endoteliale, calcio dipendente.

In realtà tutte e 3 le isoforme funzionano solo se legano il complesso calmodulina-Ca2+. Nel caso di NOS I e NOS III la formazione del complesso NOS-calmodulina-Ca2+, processo finemente regolato, è dipendente dalla concentrazione di calcio intracellulare e si forma solo per concentrazioni millimolari di calcio. Invece il complesso NOS II-calmodulina-Ca2+, è virtualmente inscindibile anche per concentrazioni molto basse di calcio. Pertanto mentre la NOS I e la NOS III generano NO solo a concentrazioni millimolari di calcio, la NOS II genera NO a concentrazioni micromolari di calcio (praticamente in modo continuo).

La distribuzione tissutale delle 3 NOS è la seguente: – NOS I: neuroni, astrociti, muscolo scheletrico, epitelio gastrico e polmonare, macula densa renale; – NOS II (ancora non esiste un farmaco che bloccando la NOS abbia effetti antinfiammatori): monociti, macrofagi, microglia, inducibile in endotelio, muscolo liscio e cardiaco, cheratinociti, epatociti, mastociti; – NOS III: endotelio, epitelio renale, miociti cardiaci, linfociti T e B, epatociti.

Meccanismo d'azione dell'NO L'NO stimola un recettore accoppiato a guanilato ciclasi (presente sia nel citosol che sul lato intracellulare della membrana plasmatica) con formazione di cGMP ed attivazione di protein chinasi cGMP-dipendenti (PKG).

Le PKG fosforilano ed inibiscono l'attività della fosfolipasi C e del recettore per l'IP3. È anche inibito l'ingresso di calcio dai canali SMOC e VOCC, e contemporaneamente è stimolata l'estrusione di calcio dal citosol per attivazione dello scambiatore Na+/Ca2+ e della Ca2+-ATPasi. Pertanto la concentrazione di calcio citosolica si riduce (e ciò inoltre limita la formazione di NO, feedback negativo). Inoltre la PKG stimola i canali al K+ attivati dal calcio e fosforila la fosfatasi della catena leggera della miosina. Il risultato finale è il rilasciamento dei muscoli lisci vasali con conseguente vasodilatazione di tutti i distretti vasali con azione prevalente sul circolo coronarico.

Nitroderivati I composti dell'azoto si suddividono in nitroderivati e nitrocomposti. I nitroderivati contengono legami carbonio-ossigeno-azoto mentre i nitrocomposti presentano legami carbonio-azoto. A loro volta i nitroderivati comprendono i nitrati organici (esteri polialcolici dell'acido nitrico -C-O-NO2) e i nitriti organici (esteri polialcolici dell'acido nitroso -C-NO). I nitroderivati devono essere ridotti per produrre il radicale libero reattivo NO.

I nitroderivati 1 sono farmaci vasodilatatori largamente utilizzati nelle sindromi anginose e nell'infarto miocardico. Meccanismo d'azione

Gli effetti dei nitroderivati sono prevalentemente indipendenti dall'endotelio perchè, a differenza dell'ACh o dell'istamina che agiscono come vasodilatatori endotelio-dipendenti inducendo il rilascio di NO dall'endotelio, essi agiscono direttamente sulla muscolatura vasale liscia. I nitroderivati sono denitrificati a NO attraverso passaggi enzimatici che richiedono gruppi ridotti SH. NO può essere convertito in nitrosotiolo in grado di produrre direttamente NO come pure di stimolare la guanilato ciclasi e di aumentare la produzione di cGMP. Il sodionitroprussiato (NP) non necessita di gruppi SH per la trasformazione in NO. Effetti farmacologici

I nitroderivati: – rilassano i muscoli lisci vasali di vene, arterie e arteriole di tutti i distretti vascolari comprese le coronarie; – riducono il precarico ed il postcarico per riduzione delle resistenze periferiche, dilatazione delle arteriole e riduzione del ritorno venoso; – riducono il lavoro cardiaco ed il consumo di ossigeno per cui si ha una migliore perfusione cardiaca in diastole con aumento del flusso coronarico; – stimolano l'attività delle ciclossigenasi in maniera cGMP indipendente; – inibiscono l'aggregazione piastrinica da aumento di cGMP piastrinico. Effetti emodinamici –

Basse concentrazioni di nitroglicerina dilatano più le vene che le arterie. Di conseguenza si riduce il precarico e la pressione telediastolica mentre la pressione arteriosa sistemica cala lievemente (le resistenze pe-

1 Nitroglicerina (GTN), isosorbide dinitrato (ISDN), isosorbide 5 mononitrato (IS-5-MN), pentaeritrolo tetranitrato (PETN), nitroprussiato (NP).

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riferiche calano di poco) e la F.C. rimane invariata o aumenta per il calo della pressione arteriosa. Anche le resistenze vascolari polmonari e la gittata cardiaca calano lievemente. Le arteriole di viso e collo e le arterie meningee si dilatano determinando rispettivamente rossore e cefalea. Dosi più elevate di nitroglicerina inducono ristagno venoso, diminuzione delle resistenze arteriolari, della pressione sistolica, diastolica e della gittata cardiaca. Ne segue pallore, debolezza, vertigini, e l'instaurarsi di riflessi simpatici compensatori quali tachicardia e vasocostrizione arteriolare periferica (che si aggiunge al notevole ristagno venoso). Il flusso coronarico inizialmente aumenta per vasodilatazione ma in seguito diminuisce per calo della G.C. e della pressione arteriosa (e ciò può aggravare un'ischemia).

In caso di stenosi coronarica l'ischemia causa vasodilatazione (che può o non può essere sufficiente a garantire l'apporto d'ossigeno a seconda della richiesta che varia in condizioni basali o sotto sforzo). In caso di aumento di richiesta di ossigeno i nitrati sono utili soprattutto per le regioni sottoendocardiche (le quali subiscono più di tutte la riduzione del flusso ematico a causa della maggiore compressione extravasale durante la sistole). I nitrati riducono la richiesta di ossigeno che a livello cardiaco è determinata da: – contrattilità miocardica; – F.C.; – tensione della parete del ventricolo sinistro. Quest'ultima è influenzata dal pre e post carico. Il precarico è influenzato dalla pressione telediastolica (pressione che provoca la distensione del ventricolo). Se diminuisce il volume telediastolico diminuisce anche la tensione di parete e ciò avviene perchè i nitroderivati, aumentando la capacitanza venosa, riducono il ritorno venoso. Il postcarico è la resistenza che il ventricolo deve vincere per pompare il sangue. La riduzione delle resistenze periferiche da nitroderivati riduce pertanto anche il postcarico. N.B. I nitrati non alterano direttamente lo stato inotropo e cronotropo del cuore. Il loro effetto netto è una riduzione del consumo di ossigeno.

Farmacocinetica e somministrazione Nitroglicerina

La nitroglicerina è soggetta ad un esteso metabolismo di primo passaggio pertanto si preferisce la somministrazione sublinguale o per i.v. Dopo somministrazine sublinguale il picco plasmatico si ha dopo 4 minuti. Nella formulazione di pomata al 3% può alleviare l'angina entro 30-60 minuti e per 4-6 ore. La pomata è particolarmente utile per gli attacchi di angina notturni che in genere si verificano dopo 3 ore che il paziente s'è coricato. Con i dischi transdermici l'assorbimento è graduale, il picco si ha dopo 1-2 ore e le concentrazioni plasmatiche sono costanti nelle 24 ore.

La GTN per via tranmucosale o buccale viene posizionata sotto il labbro superiore, sopra gli incisivi, dove aderisce alla gengiva e si dissolve gradualmente. Gli effetti si hanno entro 2-5 minuti. La T1/2 è di 1-3 minuti.

Isosorbide dinitrato Somministrato per via sublinguale, raggiunge il picco plasmatico in 6 minuti e ha una T1/2 di circa 45 minuti.

Isosorbide-5-mononitrato È somministrato per os (compresse e preparazioni orali a lento rilascio) in quanto non soggetto a metabolismo di primo passaggio e dotato di ottima biodisponibilità. Ha una T1/2 più lunga dei precedenti.

Usi clinici – Angina: – stabile (dovuta a placche aterosclerotiche nelle coronarie); – instabile (dovuta a placche aterosclerotiche instabili che possono rompersi, determianre aggregazione piastrinica, trombosi ed infine occlusione parziale o totale del vaso→ sindrome coronarica acuta); – variante o di Prinzmetal (caratterizzata da vasospasmo). Il paziente con angina dovrebbe smettere di fumare, seguire una dieta equilibrata, controllare l'ipertensione e l'iperlipidemia. Va prescritta aspirina ogni giorno (o clopidogrel o ticlopidina in caso di intolleranza all'acido acetil salicilico). Dovrebbe essere evitata l'assunzione di simpaticomimetici. I farmaci che alterano la percezione del dolore non costituiscono un adeguato approccio terapeutico. Ipertensione, anemia, tireotossicosi, obesità, insufficienza cardiaca, aritmie, ansia possono scatenare i sintomi anginosi. In presenza di placche aterosclerotiche oltre ai nitroderivati (che riducono il consumo di ossigeno e il vasospasmo) e ai β-bloccanti (che riducono la F.C. e la contrattilità cardiaca) si usano: 1) farmaci antiaggreganti (aspirina, clopidogrel); 2) farmaci antitrombina (trombolitici, eparina); 3) farmaci ancti integrine GpIIb/IIIa; 4) stent intracoronarici medicati; 5) bypass chirurgico.

– Sindromi ischemiche: il GTN per via sublinguale o endovenosa è il farmaco d'elezione per la crisi acuta. Isosorbide dinitrato e 5-mononitrato (non soggetti a metabolismo di primo passaggio) sono indicati per la profilassi per via orale o transdermica. Il meccanismo primario è la rapida diminuzione della pressione sistolica seguita da dilatazione delle coronarie. – Infarto del miocardio (in questo caso si cerca di preservare il tessuto vitale riducendo la richiesta di ossigeno): i nitroderivati hanno un ruolo importante nelle sindromi anginose ma anche nel post infarto dove riducono la dilatazione ventricolare sinistra ed il rimodellamento cardiaco che potrebbe portare a scompenso cardiaco. Sono particolarmente utili nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra ed insufficienza cardiaca congestizia in pazienti in cui la somministrazione di β-bloccanti o calcio-antagonisti è controindicata. I nitroderivati migliorano la congestione polmonare perchè riducono il precarico. Il range della posologia media di GTN per i.v. con pompa d'infusione è di 30140 μg/ml. La dose va individualizzata e titolata sui parametri emodinamici del singolo paziente. È valida l'associazione con ACE-inibitori.

Effetti collaterali e controindicazioni I nitroderivati sono farmaci in genere ben tollerati, ma sono controindicati in ipotensione, cardiopatia ipertrofica ostruttiva, stenosi aortica, gravi anemie e ipertensione endocranica. Possono causare: – ipotensione posturale (capogiri, debolezza) e se associato all'alcool anche perdita della coscienza; – ipotensione grave se associati agli inibitori delle PDE5 (sildenafil); – tachicardia; – cefalee (sintomo che diminuisce nel giro di qualche giorno e che può essere controllato riducendo la dose) e vampate di calore (frequente); – metemoglobinemia (infrequente); – eruzioni cutanee (occasionalmente).

Problemi d'uso Le preparazioni sublinguali di nitroderivati dovrebbero essere assunte al momento dell'attacco anginoso in quanto la somministrazione prolungata di nitroderivati produce tolleranza agli effetti vasodilatatori con necessità di aumentare le dosi o di adottare un regime di intervalli terapeutici. Tale tolleranza può avvenire o per ridotta capacità della muscolatura liscia vascolare a convertire i nitroderivati in NO (tolleranza vascolare vera) o per meccanismi estranei alla parete vasale (pseudo tolleranza). I meccanismi proposti per la tolleranza ai nitrati organici e NO sono: – deplezione di gruppi SH: inadeguata formazione di gruppi ridotti SH necessari per la trasformazione dei nitrati organici a NO (dipende dallo stato redox della cellula); – attivazione neuro-ormonale controregolatrice: o per aumento delle catecolamine o per aumento dell'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone con conseguente vasocostrizione e ritenzione idrica; – variazioni del volume plasmatico: con aumento del volume plasmatico conseguente alla diminuita pressione capillare; – down-regulation del recettore per i nitrati: ossidazione di gruppi SH e formazione di gruppi S-S con modificazione della conformazione del recettore; – desensibilizzazione della guanilato ciclasi: mancata o inadeguata formazione di cGMP. Per ripristinare la sensibilità interrompere la terapia per 8-12 ore al dì (di notte per l'angina da sforzo). In molti pazienti però si crea il problema della recidiva di angina durante l'intervallo libero da nitroderivati (e in questo caso si possono usare, ad esempio la notte, altri farmaci antianginosi). In caso di intolleranza in pazienti con angina instabile aumentare la dose. Alla fine comunque il farmaco perde la sua efficacia.

Inibitori della PDE5, sildenafil (viagra) e derivati Questi farmaci inibiscono con una certa selettività la PDE5, l'enzima che metabolizza il cGMP nei corpi cavernosi. L'aumento di cGMP causa vasodilatazione ed erezione in presenza di stimolo sessuale.

Il viagra ha un emivita di 3-4 ore. Il ciavis (?) ha un emivita più lunga e dà uno stato di priapismo continuo.

Effetti collaterali e precauzioni – Effetti da vasodilatazione: cefalea, vampate di calore, disturbi della visione (per inibizione della PDEVI retinica); – da utilizzare con cautela in pazienti con malattie cardiovascolari, ulcera peptica, ipotensione, retinite pigmentosa; – sono controindicati: – in pazienti in trattamento con nitrati poiché danno ipotensione grave (se tale si manifesta si utilizzano gli agonisti α-adrenergici); – in pazienti con infarto miocardico recente.

Ipertensione polmonare L’ipertensione polmonare primitiva è una rara malattia idiopatica che colpisce generalmente giovani adulti. È, invece, più frequente una ipertensione polmonare

secondaria ad una insufficienza ventricolare sinistra, ad una malattia polmonare parenchimale, ad una polmonite, una malattia a carico del letto vascolare polmonare, ad una aterosclerosi o a tromboembolismo. In entrambi i casi si può arrivare ad insufficienza cardiaca destra con esito spesso fatale.

La terapia dell’ipertensione polmonare prevedeva, prima dell’entrata in commercio di nuovi composti, l’utilizzo della sola PGI (come esoprostenolo). Oggi la farmacologia dell ipertensione polmonare si basa su tre tipi di farmaci: un analogo della prostaciclina (Treprostinil), un inibitore della PDE5 (Tadalafil), e un antagonista del recettore dell’endotelina (Ambrisentan). Il primo ad essere stato approvato, nel 2007, è stato l’Ambrisentan, che è un poten-

te antagonista selettivo del recettore dell’endotelina di tipo A (il tipo B causa vasodilatazione). L’endotelina è un peptide prodotto dall’endotelio che costringendo il lume vasale eleva la pressione. L’ambrisentan previene la costrizione e il restringimento dei vasi sanguini, migliorando così il flusso di sangue in tutto il corpo. È indicato per l’ipertensione polmonare. La somministrazione è orale, e le dosi sono di 5-10mg die. Gli effetti avversi prevedono: edema periferico, congestione nasale, sinusite, flushing, palpitazione, nasofaringite, dolore addominale, palpitazioni.

Nel 2009 è stato approvato il treprostinil, un analogo della prostaciclina. Esso induce vasodilatazione diretta delle arterie dei letti vascolari polmonari e sistemici, e inibisce l’aggregazione piastrinica. È indicato specificamente per l’ipertensione polmonare. Il farmaco è somministrato come una soluzione per inalazione orale. Deve esseresomministrato 4 volte al giorno ogni 4h. effetti avversi sono: tosse, cefalea, nausea, tracheite, flushing, sincope.

Infine nel maggio 2009 è stato approvato il tadalafil, inibitore orale della PDE5, enzima responsabile della degradazione del cGMP. L’ipertensione polmonare è il risultato dell’iperespressione del gene della PDE5, che causa vasocostrizione nei polmoni. L’inibizione della PDE5 aumenta la concentrazione di cGMP con il risultato della distensione delle cellule della muscolatura liscia dei vasi polmonari e vasodilatazione. La somministrazione è orale e prevede una dose di attacco di 40 mg seguita da dosi di 20mg die. Effetti collaterali riscontrati sono: cefalea, dispepsia, mialgia, nausea, nasofaringiti, mal di schiena, flushing, infezioni del tratto respiratorio. Effetti avversi riscontrati in farmacovigilanza: accidenti cardio e cerebrovascolari, reazioni di ipersensibilità....