CM4 - Différentes étapes de l\'apprêtement et présentation de l\'Ag PDF

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M.Cherqui...

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05/02/2018

CM4 : Différentes étapes de l’apprêtement et présentation de l’Ag I)

Les cellules : phagocytes et cellule présentatrice d’antigène (CPA)

Les phagocytes : PN neutrophiles, macrophages et cellules dendritiques (CD) Grâce au CMH II, les CPA (CD (+ efficace) ou macrophage) digèrent et présentent « une partie de l’AG » aux CT helper CD4 Rq : grâce au CMH I, toute cellule nucléée peut présenter l’Ag aux CT cytotoxiques CD8

a. Effet de la présentation d’antigène

Stimulation des TL helper ou cytotoxiques Activation de la prolifération et différenciation (LT et LB) Production de cytokines Activation de la réponse cellulaire

b. Le processus de phagocytose

Quatre étapes : -

-

II)

Chémotactisme Adhésion o Présence de Pattern recognition receptor PRR o Reconnaissance du microbe / Récepteurs TOLL (TLR) Phagocytose (sens stricto) Microbicidie (destruction) o Oxydative (phénomène inductible)  Production de réactif de l’oxygène (ROI) = effet microbicide o Non-oxydative  Dépend de la production de peptides antibactériens

Rôle du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) a. Structure des molécules de CMH

Protéines membranaires / superfamille des Ig sans site de reconnaissance d’Ag Pourquoi CMH ? Complexe majeur d’histocompatibilité = complexe de loci qui codent pour une famille d’Ag cellulaires responsables du rejet des greffes allogéniques (=entre individus de la même espèce)

(Auto génique = sois même) Glycoprotéines exprimées dans la plupart des cellules somatiques (10 5 copies/cellule) Nombreux chez les lymphocytes Peu nombreux sur fib. Musculaires, fibroblastes et hépatocytes (transplantation hépatiques réussie) Pas de CMH dans les neurones et les cellules du sperme

b. Molécules du CMH

Classe I, Classe II et Classe III Molécules présentatrices de peptides Classe I – intracellulaires / classe II – extracellulaires Chaque molécule du CMH peut se lier à 1000 peptides différents Ligands pour TCR (Récepteur T → sélection thymique) Grands polymorphismes

HLA : Human Leucocyte Antigens Situé sur le chromosome 6 (pas à connaitre)

Rq : chez la souris → complexe H2 sur le chromosome 17 Classe III n’interviennent pas dans reconnaissance des cellules mais production TNF(qui induit mort cellulaire) et C4 (complément)

3 classes de produits : CMH I : chaines α CMH II : chaines alpha et beta CMH III : TNF-alpha ; TN-beta ; protéines du complément, éléments du protéasome…

i.

Classe I

Glycoprotéines de toute cellule nucléée Chaînes α de 45 kDa des molécules issus de HLA- ; HLA-B ; HLA-C La chaîne β (β2-microglobuline) est codée sur le chromosome 15 (pas dans le HLA) Rq : chaînes α dites « non classiques » (HLA-E ; HLA-F. HLA-G)

Molécule de CMH I

3 chaînes α + β2 microglobuline Rôle du CMH I : présentation des Ag au LTc CD8

j.

Classe II

Glycoprotéines des CPA Chaînes α et β des molécules HLA-DR ; DP et DQ DP et DQ vont donner des cellules α et β sont très polymorphiques et peuvent dimériser de quatre façons DR vont donner une cellule alpha polymorphique + une cellule beta non polymorphiques

Site de liaison au peptide

Similarités de structure et de séquence avec les Ig Deux feuillets β antiparallèles apposés l’un sur l’autre Pas de partie variable et ne lient pas l’Ag Rôle du CMH II : présentation des Ag au LT CD4

Polymorphisme des molécules HLA (pas apprendre) Les molécules du CMH ne sont pas les mêmes chez tous les individus. Les gènes du CMH sont les plus polymorphiques de tout le génome. → Beaucoup de variants alléliques

Les loci du complexe CMH proches réduisent le taux de recombinaison (moins de 0.5%) → Les allèles du CMH sont transmis groupés de chaque parent = transmission d’un haplotype (ensemble d’allèles pour les trois régions du CMH)

Chaque cellule nuclée exprime 6 molécules de classe I différentes : 2 HLA (A-B et C) Les CPA expriment jusqu’à 12 molécules de classe II : -

Une copie de HLA-DRα et HLA-DRβ, issues de chaque parent forment 4 molécules différents Idem pour les chaine α et β de HLA-DP et HLA-DQ

III)

Description et implication des CMH dans la présentation de l’Ag

a. Apprêtement des protéines synthétisées dans la cellule Intracellulaires

Protéines codées par le DNA de la cellule Protéines issues d’un agent infectieux (virus, bactérie, champignon) → voies de dégradation cytosolique : ubiquitinylation et digestion par le protéasome

Molécules à dégrader ont des sites de lysine très proches

Production de peptides de 8 à 10 nts

Transport des peptides vers le réticulum endoplasmique : translocation grâce à des transporteurs

Les peptides (8 à 10 aa) utilisent un transporteur TAP (Transporter Associated Antigen Processing) pour atteindre la lumière du RER où ils s’associent aux protéines de CMH I

Liaison avec les molécules du CMH I dans RE → Adressage vers la membrane plasmique après passage dans le golgi (bas vers haut)

Molécules de classe I du CMH

Le domaine α3 présente une forte affinité pour le CD8 du LTc

b. Apprêtement des molécules issues de la phagocytose : rôle des CPA Extracellulaire

Capter l’Ag du milieu extracellulaire par phagocytose ou par endocytose (récepteur interposé et clathrine) Exprimer des molécules de CMH II

Deux grands types de CPA : -

Macrophages et cellules dendritiques Lymphocytes B

Rq : les lymphocytes B (production d’AC) sont aussi issus des CPA et utilisent le BCR pour se lier aux Ag Comment se passe l’apprêtement ?

Truc long rouge = CMH II

Voie de présentation par CMH I (GAUCHE) Fusion avec vésicules contenant les CMH II (maturé dans le golgi) Chargement sur les molécules de CMH II et exposition sur la membrane

Apprêtement peptidique Endocytose ou phagocytose Formation d’endosome : acidification Fusion avec les lysosomes Digestion par les hydrolases du lysosome (protéases, glycosidases, etc) Clivage en peptides de 13 à 18 aa

Rq : Chaine invariante permet de bloquer le site de fixation et de le garder pour les bonnes cellules

Tc → CMH I T auxiliaire → CMH II

IV)

Interactions molécules du CMH – Peptide

Liaison du peptide aux CMH : classe I VS classe II

Sites de liaison dépendent de la structure + composition des peptides + la taille + la zone de fixation

V)

Présentation croisée des DC via les CMH I

Cas particulier : seules parmi les CPA, les DC matures présentent parfois les « Ag externe » par des CMH I (en plus des CHM II) = présentation croisée et activation des CD4 et CD8. Cas des cellules apoptotiques...