Doenças relacionadas a fadiga, perda de peso e anemias PDF

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Fisiologia da hematopoese, metabolismo do ferro, vit B12 e folatos, tipos de anemias (TODOS DETALHADOS), PARASITOSES QUE CURSAM COM FADIGA E ANEMIA, hipotireoidismo,...

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MÓDULO FADIGA, PERDA DE PESO E ANEMIAS Aluna: Gabriela Piqueti Celestino FISIOLOGIA DA HEMATOPOESE O sangue é um tecido conjuntivo de transporte, composto por plasma e elementos celulares. O plasma é semelhante ao liquido extracelular, mas difere devido as proteínas. Ele é composto por 92% de agua e 8% de outros compostos, os quais são:  

Proteínas: albumina (transporte), globulinas (transporte, coagulação e imunoglobulinas) e fibrinogênio (coagulação sanguínea). Aminoácidos, glicose, lipídios, resíduos nitrogenados, gases, íons, vitaminas e elementos traço (cadmio, selênio e alumínio).

Já os elementos celulares são compostos por três linhagens:   

Eritrócitos: são anucleados e sem organelas  tem tempo de vida limitado Plaquetas: são fragmentos celulares do megacariocito Leucócitos: o Basófilos/mastócitos o Eosinófilos Granulócitos o Neutrófilos Fagócitos o Monócito/macrófago Agranulócitos o Linfócitos

Porcentagem de eritrócitos no sangue (HEMATÓCRITO): é feito uma centrifugação que separa as camadas de elementos por diferença de densidade. 

O cálculo do hematócrito: _ Altura ocupada pelos eritrócitos _x 100 Altura total do sangue

o Se o valor estiver abaixo  anemias o Se o valor estiver acima  policitemia (pacientes que vivem em altitudes elevadas).

HEMATOPOESE 

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Tem início na 1ª semana de vida pelo saco vitelínico, depois o local da produção é substituído pelo fígado e baço. Ainda, antes do nascimento, a produção será feita exclusivamente pela medula óssea. Após o nascimento, a produção será feita pela medula óssea e pelos ossos até os 5 anos de idade. Depois dos 5 anos de idade a produção será feita pelos ossos membranosos  vertebras, pelve, esterno, costelas e extremidades proximais dos ossos longos (são ossos que não tem a medula óssea vermelha substituída pela medula óssea amarela). Indução a produção: o Fatores estimuladores de colônia (CSF): são produzidos por células endoteliais, fibroblastos e leucócitos. Atuam nos leucócitos (eosinófilos, neutrófilos, monócitos e basófilos) induzindo a diferenciação inicial (mitose e maturação). o CSF-MULTI (IL-3): são indutores do crescimento e reprodução, não é especifico (não faz diferenciação especifica), mas faz a célula tronco pluripotente se diferenciar em todas as linhagens. o Eritropoietina (EPO): Induz a produção de eritrócitos o Trombopoetina: induz a produção de plaquetas o IL-4 e IL-7: induz a maturação dos linfócitos no timo

Célula tronco hematopoetica PLURIPOTENTE (precursor celular)

Célula tronco não comprometida Medula

IL-3

Célula tronco comprometida

EPO

TROMBOPOETINA

CSF

Eritroblasto

megacariocito

Células tronco linfociticas

Maturação no timo: IL-4 e IL-7

Reticulócito

Circulação

Neutrófilo

Eritrócito

Plaquetas

Eosinófilo

Linfócito

Monócito Basófilo

ERITRÓCITOS: 

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São as células mais abundantes do corpo e são caracterizadas por serem: o Discos: diâmetro 7,5 e espessura 2,5 o Bicôncavos: aumenta a área de superfície  garante melhor troca gasosa o Flexíveis: isso é garantido pela espectrina, proteína citoplasmática, que forma redes com a membrana. Não possuem núcleos e outras organelas, portanto, não possui síntese de DNA e proteínas (tempo de vida limitado – 120 dias) e conseguem ATP por glicólise anaeróbica. Funções: o Transporte (O2 e CO2)  Precisa da hemoglobina e anidrase carbônica. o Tamponamento/ equilíbrio acido-base Hemoglobina: o Possui 4 cadeias de globina, cada uma contém um grupo HEME e cada um possui um ferro (importante para o transporte de O2). o O grupo HEME é formado por C, N e O (anel de porfirina). o As globinas variam de: alfa, beta, gama e delta. o O ferro se liga ao O2 através de uma ligação coordenada, a qual é reversível/frouxa e isso proporciona a liberação do O2 para os tecidos.





Anidrase carbônica: o O CO2 que vai dos tecidos para os pulmões, será capturado pelas hemácias e dentro dela vão reagir com a agua, formando ácido carbônico através da ação da anidrase carbônica. Entretanto, o ácido carbônico é instável, então ele se dissociará em H+ e bicarbonato (HCO3). o Esse bicarbonato utiliza um trocador HCO3/Cl e cai no plasma para ser transportado. Quando chega ao alvéolo pulmonar ele volta ao eritrócito pelo mesmo trocador. Então, vai reagir com H+ e formará ácido carbônico, o qual se dissocia em H2O e CO2, e esse CO2 é eliminado. Os eritrócitos precisam passar pelo processo de eritropoiese (na medula) para depois cair na circulação.

ERITROPOIESE: Fase eritropoietina (SEM RECEPTORES)

Célula tronco pluripotente IL-3

Unidade formadora de crescimento rápido eritroide (BFU-E)

independente

Não apresentam diferenciação eritroide em relação morfologia, mas há diferenças funcionais Fase eritropoietina dependente (COM RECEPTORES)

Unidade formadora de colônia eritroide (CFU-E)

Pro-eritroblasto (basofilico)

-Tem alta capacidade de divisão e produção de hemoglobina. -Tem alta quantidade de RNA para síntese de hemoglobina

Eritroblastos basófilos

Eritroblasto policromatofilo

-Tem pequena quantidade de hemoglobina

-As células ficam cheias de hemoglobina -O núcleo se condensa e é reabsorvido

Eritroblasto ortocromatico

-O RE também será reabsorvido -Tem menor quantidade de RNA e alta quantidade de hemoglobina

Reticulocitos

Eritrócitos/hemácias

-É acidófilo -Saem da medula óssea por diapedese, estarão sem núcleo e sem organelas (pode haver pequena quantidade de resíduos dessas organelas – permanece 1-3 dias) -Ao sair terá sua conformação alterada

Obs: antes do reticulocito cair na circulação ele fica preso a medula óssea através dos macrófagos (emitem fibronectina). Isso é importante, pois ainda há remanescentes de organelas. Depois de 3 dias há rompimento da ligação, perde-se todas as organelas e cai na circulação  hemácia madura.

Fatores relacionados a eritropoiese:       

Precursores: célula tronco pluripotente Estroma: microambiente favorável  células que mantem a atividade  macrófagos Fatores de estimulação: induzem diferenciação e crescimento  eritropoietina Concentrações ideais de: B12, folatos, carboidratos, aminoácidos, sais minerais, ferro e hormônios. Hipóxia: normalmente aumenta a intensidade de produção de hemácias  pois ativa HIF1, que ativa genes induzidos por hipóxia  produção de eritropoietina Grandes altitudes: diminui O2, aumenta produção de hemácias Noradrenalina, adrenalina e prostaglandinas: alto consumo de O2 pelas células  hipóxia  aumenta produção de eritropoietina

A eritropoietina é formada 90% nas vias renais (células peritubulares) e 10% no fígado. Obs: 



A produção de células continua, contato que a pessoa permaneça em estado de baixo teor de O2 ou até que hemácias suficientes sejam produzidas para transportar quantidades adequadas de O2. B12 e folatos são importantes para maturação final das hemácias, pois são essenciais para síntese de DNA.

DEGRADAÇÃO DAS HEMACIAS 

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As hemácias permanecem na circulação por 120 dias em média. Embora não possuam organelas e núcleo, possuem enzimas capazes de metabolizar glicose e ATP, mas esse sistema metabólico torna-se menos ativo com o tempo. Então, as células tornam-se frágeis e sua membrana se rompe. Quando isso acontece, a hemoglobina é liberada e fagocitada pelos macrófagos (do fígado e do baço). Ocorrerá a liberação do ferro que será transportado pela transferrina para ser reutilizado. Já a porção porfirina da hemoglobina é convertida pelos macrófagos em bilirrubina indireta, isso ocorre de tal forma:

Porfirina

Biliverdina Heme oxigenase

Bilirrubina indireta Biliverdina redutase

 Depois desse processo, os hepatócitos vao capturar a bilirrubina para ela ser conjugada: essa bilirrubina vai entrar em contato com a UDP-glicose e sofrerá a ação da glicoroniltransferase, então gerará a bilirrubina bisglicuronideo (bilirrubina conjugada), a qual está pronta para ser transportada por transporte ativo nos canaliculos biliares.  No intestino grosso 85% dessa bilirrubina será oxidada, sofrerá a ação de bactérias e é convertida em ESTERCOBILINA (coloração marrom das fezes). Além disso, 15% será desconjugada e voltará para a circulação por meio da circulação entero-hepatica, e 1% é liberada na urina (UROBILINA).

METABOLISMO DO FERRO  É armazenado em três formas: o Hemoglobina: forma funcional do ferro o Ferritina: proteína plasmática presente no citoplasma das células

o Hemossiderina: é um agregado heterogêneo de ferro, componentes dos lisossomos e outros produtos da digestão intracelular.  É necessário para síntese de Hb  2/3 do ferro acumulado no organismo  1/3  ferritina, hemossiderina e mioglobina  Absorção do ferro: o É regulada em resposta as alterações da necessidade de ferro pelo corpo. Sendo que depende do deposito corporal de ferro, hipóxia e ritmo de eritropoiese. o A facilidade com que o tubo intestinal absorve o ferro depende da forma que ele está presente nos alimentos:  HEME: corresponde a 1/3 do ferro presente na dieta (carne) e é mais facilmente absorvido (proteína HCP1).  NÃO HEME: está presente nos vegetais e a absorção é menos eficiente, precisa sofrer redução para ser transportado através da membrana. o O ferro HEME é diretamente absorvido ao entrar em contato com a mucosa do duodeno. Sofrerá a ação da hemo-oxigenase e o heme será separado do ferro, podendo ser armazenado (ferritina) ou absorvido. Se for armazenado, poderá ser eliminado por descamação celular. o Se houver consumo de ferro NÃO HEME, ele sofrerá a ação da enzima ferriredutase para se tornar Fe2+ e a absorção será feita no duodeno por um transportador DMT1. o Se houver carência de ferro, a proteína ACONITASE atuará na mucosa intestinal inibindo a tradução de ferritina para que mais ferro seja absorvido. Esse ferro, antes de passar para o sangue é transformado em Fe3+ pela HEFAESTINA, isso é importante para ele ser transportado pela transferrina. o Após atravessar o enterocito, o ferro se liga a transferrina que é necessário para o transporte dele. Pode transporta-lo para depósitos, eritroblastos, músculos. o A captação do ferro ligado a transferrina é intermediado pelo TFR (TFR 1 – maioria das células e TFR 2 – hepatócitos, células da cripta duodenal e células eritroides). o A transferrina se liga ao TFR na superfície celular e esse complexo é invaginado para o interior do citoplasma com a ajuda de uma capa de clatrina, formando um endossomo. Esses endossomos terão Ph reduzido através de uma bomba de prótons. Então, esse endossomo acidificado terá o ferro se desligando do complexo. Com isso, será transportado pela membrana do endossomo. Esse ferro pode ser incorporado a protoporfirina para a síntese de heme nos eritroblastos ou ser retido na forma de estoque (ferritina e hemossiderina). o A absorção é controlada por três pontos:  Bloqueio mucoso  controlado pela quantidade de ferro ingerido  Regulação pelo estoque de ferro pela hepcidina  se liga a ferroportina que resultara na internalização dessa ferroportina, então o ferro não sai da célula.  A hepcidina encontra-se aumentada em estados inflamatórios, infecciosos crônicos, doenças autoimunes, doenças reumáticas e neoplasias.  Regulação hematopoiética: regulado pela eritropoese  EPO: suprime a expressão de hepcidina  regulação negativa das vias STAT 3 e SMAF  GDF 15: Tem ação supressora da expressão da hepcidina o Cinética do ferro:  Ferritina: é uma proteína de deposito do ferro, portanto, quanto maior a ferritina maior será o estoque de ferro. Além disso, ainda é reagente de fase AGUDA inflamatória (perde sensibilidade).

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 

Transferrina: é uma proteína transportadora de ferro e é produzida pelo figado. Cada molécula de transferrina consegue se ligar a 2 moléculas de ferro.  Anemia ferropriva  o fígado aumenta a produção de transferrina por mecanismos compensatórios.  Anemia de doenças crônicas  ferritina e transferrina normais Ferro sérico: é o ferro dosado no plasma e sempre estará ligado a transferrina. TIBC:  É a capacidade total da transferrina em abarcar o ferro. Mede a quantidade de transferrina serica.  Na anemia ferropriva  TIBC aumentado  Na anemia de doenças crônicas  TIBC normal ou diminuído  Valor de referência: 250 – 400 mcg/dl  Saturação de transferrina= ferro sérico/TIBC x 100% o É BAIXA NA ANEMIA FERROPRIVA

METABOLISMO DA B12 E FOLATOS  São importantes para a síntese de DNA.  Folato: o O folato circula no sangue como metiltetraidrofolato sob a forma de monoglutamato (forma inativa). Quando penetra a célula, o grupamento metil é retirado pela metionina sintase, liberando o tetraidrofolato (poliglutamato – forma ativa). o A forma N3 N10 metilenotetraidrofolato cede um grupo metil para a desoxiuridinamonofosfato, transformando-a timidinamonofosfato, que será incorporada ao DNA.  B12: o B12 se liga a proteína R proveniente da saliva e é absorvido de forma predominante no íleo terminal, sendo dependente do fator intrínseco produzido pela mucosa gástrica. O complexo B12-PROTEINA R será degradado no estomago pela tripsina, então deixando B12 livre. No intestino é formado complexo vitamina B12-FATOR INTRINSECO é captado pelos receptores e então é absorvido. o No plasma, é transportada conjugada a proteínas: TRANSCOBALAMINA:  I – Reservatório no plasma  II – Metabolismo celular (células que sofrem mitose)  III – leva a vitamina até o fígado. o A B12 participa de forma indireta, atuando como uma coenzima para a metionina sintetase e L-metil-malonil-CoA (envolvidas no metabolismo da homocisteina) o A metionina sintetase promove a metilaçao da homocisteina à METIONINA. Tendo o metiltetrafolato como doador do grupo metil. Quando ele faz essa doação, se transforma em tetraidrofolato (forma ativa que vai para a síntese de timina). o Após a metilaçao da homocisteina, a metionina formada é condensada com ATP, resultando em adenosilmetionina (SAM). Depois ocorre uma reação de desmetilaçao, formando adenosil-homocisteina (SAH), com posterior hidrolise para liberar adenosina e homocisteina, completando-se o ciclo. o A metilaçao da homocisteina serve para repor estoques quando a metionina dietica estiver em baixos níveis. o A interrupção da conversão de homocisteina em metionina, causa como consequência a não conversão do metiltetrafolato em tetraidrofolato, ocasionando um sequestro de folatos na forma metiltetrafolato. Ocorrendo, assim, a deficiência de outros metabolitos dos folatos, importantes para síntese de DNA.

o Na rota de eliminação do excesso de homocisteina, aparece outra enzima dependente de B12, a L-METILMALONIL-COA, que realiza a conversão de metilmalonil-CoA em succionil-CoA. Essa reação é importante para a reutilização mitocondrial do proprionil-CoA. Então, a deficiência de B12 impede essa reação, desviando o substrato para a formação de ácido metilmalonico. Além disso, os níveis aumentados de metilmalonil-CoA, promovem a síntese de ácidos graxos não fisiológicos que vao se incorporar aos lipídios neuronais.

ANEMIAS  São definidas por baixo nível de hemoglobina no sangue.  Tem a diminuição da massa eritrocitária como um todo: baixo número de hemácias, baixa hemoglobina e baixo hematócrito (observados pelo hemograma).  Considera-se portador de anemia o indivíduo que: o Homem < 13 g/dl o Mulher < 13 g/dl Observar no hemograma: valor o Gestantes < 11 g/dl de referência e sexo do paciente. o Crianças de 6 meses a 6 anos 11 g/dl o Crianças de 6 anos a 14 anos 12 g/dl Mecanismos que levam a anemia:  Hemorragia crônica: o Esse tipo de hemorragia pode não ser percebido pelo paciente, sendo um sangramento oculto, crônico e de pequena monta. Isso gera perda de ferro, causando anemia. o Não há hipovolemia.  Diminuição da produção de hemácias: o Pode ser causada pela deficiência de B12, ácido fólico e ferro, os quais são necessários para a medula óssea produzir hemácias. Logo, a falta desses componentes, causa:  Distúrbio na diferenciação eritroide: ocorre a infiltração e substituição da medula óssea por tecido anormal. Como ocorre na leucemia (acumulo de células neoplásicas e diminuição das células mieloides normais), mieloma múltiplo, mielofibrose e metástase. Além disso, pode ser decorrente de síndromes mielodisplasicas e insuficiência renal (menor produção de eritropoietina).  Distúrbios da multiplicação celular: a deficiência de folato e B12 gera um bloqueio/retardo na síntese de DNA, o que causa defeito na multiplicação celular e maturação nuclear. Entretanto, a síntese de RNA não é comprometida. Isso resulta em anemia megaloblástica.  Distúrbios de maturação: é causado por carência de ferro, talassemias ou anemias sideroblasticas.  Obs: talassemias  são doenças hereditárias que a síntese de globinas é desequilibrada: diminui a síntese, logo acarreta na diminuição da quantidade total de moléculas compostas de hemoglobina por hemácia e o acumulo da cadeia cuja a síntese não está afetada, que causa lesão e destruição das hemácias e eritroblastos. Obs: causas principais:

-Doenças da medula óssea: síndromes mielodisplasicas, mieloma múltiplo, aplasia (HIV e hepatites), eritroide pura, anemia plasica severa e neoplasias mieloproliferativas. -Deficiências nutricionais: Anemia ferropriva, deficiência de folato/B12, hipotireoidismo e insuficiência adrenal.  Aumento da destruição das hemácias: o Ocorre uma hemólise exacerbada (a destruição das hemácias ocorre antes dos 120 dias):  Intravascular: devido a traumas diretos nas hemácias, fixação de complemento ou toxinas exógenas  liberação da Hb no plasma  Extravascular: as células são captadas por macrófagos no baço, fígado ou medula, sendo destruídas de forma intracelular. o Nesse tipo de anemia a produção de hemácias está aumentada, mas não é o suficiente para compensar a acentuada redução de sua sobrevivência. o A hemólise pode ser:  Hereditária: deficiência de G6PD, esferocitose hereditária, talassemias e anemia falciforme.  Adquirida: purpura trombocitopenica trombótica, síndrome hemolítica uremica e anemia hemolítica autoimune. Hemorragia aguda NÃO DA ANEMIA:  É evidente, é estabilizada e a causa é tratada de forma imediata  é uma emergência  Causas mais frequentes: acidentes, cirurgias, hemorragias de TGI (ulceras, ruptura de varizes esofagianas) e hemorragias genitais.  Tem eritropoiese compensatória com o aumento de reticulocitos e não há ferropenia.  Quando o volume não é muito grande, o organismo dispõe de mecanismos compensatórios para recuperação espontânea.  Nas primeiras horas após hemorragia: a dosagem de hemoglobina ou hematócrito não refletem o volume de sangue perdido, pois há perda proporcional de plasma e hemácias.  Mecanismos hormonais (renina, aldosterona e ADH) provocam retenção de agua e eletrólitos  ocorre recomposição do volume circulante. Então, ocorrerá a diluição das hemácias e a dosagem de hemoglobina/hematócrito diminui progressivamente para se estabilizar em novo nível 48-72 horas depois do episódio de hemorragia.  Como consequência da hipóxia renal  aumenta a produção de EPO  gera um estimulo para medula produzir hemoglobina até que retorne aos níveis normais.  A síntese de hemoglobina para repor o sangue perdido é feito as custas da mobilização de ferro dos depósitos.  Em pacientes previamente anêmicos ou portadores de doenças crônicas ou deficiência subclínica de ferro/folato  pode ser um ponto inicial de instalação/exteriorização clínica de um processo de anemia crônica. Classificação das anemias/ analise do exame hematológico:  Índice de reticulocitos corrigidos: o É o precursor imediato da hemácia. Sendo que existe uma quantidade de cerca de 2% de reticulocitos circulando na p...