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Endocrinología — Dra. Mateo Rodríguez Renata Alba Camilo

Evaluación Primer parcial — 30 (viernes, 4.a) Segundo parcial — 25 (viernes, 7.a) Pruebín — 10 (lunes, 9.a) Final — 35 (viernes, 11.a)

Programa 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28.

Hipotálamo e hipófisis Adenomas hipofisarios Hipopituitarismo Hiperprolactinemia Craneofaringioma Neurohipófisis —Primer parcial— Glándula tiroides y bocio Hipotiroidismo Hipertiroidismo Tiroiditis Nódulos tiroideos Cáncer de tiroides —Segundo parcial— Metabolismo óseo Hipocalcemia Hipercalcemia Osteoporosis —Pruebín— Diabetes mellitus Complicaciones micro y macroangiopáticas de la DM Obesidad Emergencias hiperglucémicas Tratamiento de diabetes mellitus Hiperandrogenismo Insuficiencia adrenal Amenorrea —Final—

Anatomía y fisiología del eje hipotálamo-hipófisis Renata Alba Camilo

Friday, May 5, 2017

Hipotálamo • Porción del diencéfalo localizada en la base del cerebro • Peso: Aprox. de 4 g • Irrigación: Art. cerebral media, rama de la carótida interna

Límites • • • •

Anterior: Quiasma óptico Superior: Tálamo y 3.er ventrículo Posterior: Cuerpos mamilares Inferior: Infundíbulo o tallo hipofisario

Funciones • No endócrinas, llevadas a cabo por los núcleos hipotalámicos: ○ Regulación de la sed ○ Regluación de la temperatura corporal ○ Regulación del apetito ○ Regulación de la libido ○ Regulación del sueño • Endócrinas, llevadas a cabo por las neuronas hipofisiotrópicas parvicelulares para la adenohipófisis y las neuronas neurohipofisiotrópicas magnocelulares para la neurohipófisis

Conexiones hipotalámicas • Sistema porta hipotálamo-hipofisario: Conjunto de vasos sanguíneos y capilares que discurren a través del tallo hipofisario y se encarga de conducir las hormonas correspondientes desde las neuronas hipofisiotrópicas parvicelulares hacia la adenohipófisis • En el caso de la neurohipófisis, las hormonas que son liberadas por esta llegan allí directamente a través de los axones de las neuronas neurohipofisiotrópicas magnocelulares del hipotálamo Debido a que ambas formas de comunicación entre la hipófisis y el hipotálamo viajan a través del tallo hipofisario, cualquier alteración anatómica a nivel de este puede causar una interrupción del flujo hormonal normal

Hormonas hipotalámicas Hormonas hipotalámicas hipofisiotrópicas Hormona

Localización de los cuerpos celulares

Función

Hormona liberadora de tirotropina (TRH)

Región periventricular del hipotálamo medial

Estimula la liberación de hormona estimulante de tiroides (TSH) y prolactina (PRL) a nivel de la adenohipófisis

Hormona liberadora de corticotropina (CRH)

Región periventricular del hipotálamo anterior

Estimula la liberación de hormona adrenocorticotropa (ACTH) a nivel de la adenohipófisis

Hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH)

Núcleo arcuato

Estimula la liberación de hormona luteinizante (LH) y folículo estimulante (FSH) a nivel de la adenohipófisis

Hormona liberadora de somatotropina u hormona del crecimiento (GHRH)

Núcleo arcuato

Estimula la liberación de hormona del crecimiento (GH) a nivel de la adenohipófisis

Dopamina

Núcleo arcuato

Inhibe la liberación de TSH y PRL a nivel de la adenohipófisis

Somatostatina

Núcleo periventricular supraquiasmático del hipotálamo anterior

Inhibe la liberación de TSH y GH a nivel de la adenohipófisis

Hormonas hipotalámicas neurohipofisiotrópicas Hormona

Función

Oxitocina

Desencadena la labor de parto y la lactancia

Hormona antidiurética (ADH)/arginina/vasopresina Estimula la reabsorción de H2O a nivel de los túbulos renales Hay neuronas hipofisiotrópicas parvicelulares que producen ADH y, a su vez, estimulan la liberación de ACTH al estimular las céls. corticotropas hipofisarias

Hipófisis o glándula pituitaria • Es una glánd. liberadora de hormonas ubicada en la silla turca y cubierta por el diafragma selar (una capa de duramadre) que actúa a nivel de ciertos órganos diana • Peso: Aprox. 0.5-0.9 g, pero puede ↑ en casos de: ○ Embarazo ○ Pubertad, especialmente la femenina ○ Hipotiroidismo primario ○ Hipogonadismo primario • Es un órgano muy vascularizado, con un flujo de 0.8 ml/g de tej./min • Anatómicamente se divide en 2 lóbulos: ○ Anterior o adenohipófisis (75 % de la glánd.), que es una evaginación del techo de la orofaringe primitiva llamada bolsa de Rathke y está irrigada por la art. hipofisaria superior ○ Posterior o neurohipófisis (25 % de la glánd.), que es una evaginación del hipotálamo ventral y el piso del 3.er ventrículo y es irrigado por las arts. hipofisarias media e inferior y drenado por los senos petrosos

Células de la adenohipófisis Tipo

Somatotropas

Lactotropas

Gonadotropas

Tirotropas

Porcentaje

40-50 %

15-25 %

10-15 %

5-10 %

15-20 %

Ubicación

Porciones laterales

Porción anterior

Porción anterior

Porciones anterolateral y anteromedial

Corteza de las glánds. suprarrenales

Basófilas

Basófilas

Basófilas

Prop-1

Pit-1

T-Pit

Tinción

Acidófilas

Factor de transcripción

Pit-1

Pit-1

Hormona

GH

PRL

FSH y LH

TSH

ACTH

Aminoácidos

191

198

Subunidad α de 89, subunidad β de 115

Subunidad α de 89, subunidad β de 112

39

Desarrollo de los caracteres sexuales secundarios, crecimiento y desarrollo de las gónadas

Crecimiento y vascularización de la tiroides

Estimula la liberación de cortisol, aldosterona y andrógenos a nivel de las glánds. suprarrenales

Función

Acidófilas

Corticotropas

Producción de – Músc. esquelético: ↑ captación de aminoácidos y ↓ degradación leche en las glánds. proteica mamarias – Tej. adiposo: ↓ captación de glucosa y ↑ lipólisis → ↑ cantidad de triglicéridos y ács. grasos por activación de la lipasa hormonosensitiva – Hígado: ↑ síntesis proteica, ↑ gluconeogénesis, activa el factor de crecimiento parecido a la insulina tipo 1 (IGF-1) o somatomedina C para que actúe sobre el músc. esquelético y los huesos, propiciando el crecimiento de las epífisis de los huesos largos

Todas las hormonas hipofisarias se dividen en 3 grupos celulares: • ACTH y péptidos derivados: ACTH, hormona lipotrópica (LPH), hormona estimulante de melanocitos (MSH), endorfinas, proopiomelanocortina (POMC) • Somatotropinas: PRL y GH • Glucoproteínas: TSH, LH y FSH

Eje hipotálamo-hipófisis-tiroides 1. El hipotálamo produce TRH, para estimular la adenohipófisis 2. La adenohipófisis produce TSH a nivel de las céls. tirotropas, para estimular la tiroides 3. La tiroides produce y libera T3 y T4 Los estrógenos estimulan la liberación de TSH

• Cualquier alteración en la producción de hormonas a nivel de la tiroides es un trastorno primario, a nivel de la hipófisis es secundario y a nivel del hipotálamo es terciario, pero como no se diferencian los trastornos secundarios de los terciarios, se engloban en el término «central» • En casos normales, si el órgano diana (en este caso, la tiroides) no está produciendo suficientes hormonas, la adenohipófisis ↑ su producción de TSH y el hipotálamo, debido a la retroalimentación negativa de las hormonas tiroideas, ↓ su producción de TRH para eventualmente controlar la producción de TSH • En casos anormales, donde el órgano diana tiene un trastorno (ej. tiroiditis de Hashimoto) que disminuya su producción de hormonas, la adenohipófisis ↑ su producción de TSH. Al la tiroides aún no ser capaz de producir la cantidad suficiente de T3 y T4 (porque tiene dicho trastorno que se lo impide), el hipotálamo también ↑ su producción de TRH para «ayudar» a la adenohipófisis.

Acciones de la TSH • Estimula el crecimiento y la vascularización de la tiroides • Estimula la síntesis y la liberación de las hormonas tiroideas ○ Estimula la captación de I- inorgánico del plasma ○ Estimula la oxidación de I- inorgánico ○ Estimula la incorporación de las especies yodantes ○ Estimula el acoplamiento de las yodotirosinas ○ Estimula la síntesis de tiroglobulina y de TPO ○ Estimula la formación de gotas de coloide • Estimula todas las fases del metabolismo del yodo • Aumenta el ARNm de tiroglobulina y peroxidasa tiroidea

Eje hipotálamo-hipófisis-adrenal 1. El hipotálamo produce CRH, estimulando la adenohipófisis 2. La adenohipófisis produce ACTH a nivel de las céls. corticotropas, estimulando a la corteza suprarrenal 3. La corteza suprarrenal libera mineralocorticoides, glucocorticoides y andrógenos La ADH estimula la producción de ACTH, por lo que el cortisol frena la producción de ADH mediante retroalimentación negativa

Acciones de la ACTH • • • • •

Hiperglucemiante (es una hormona contrarreguladora de la insulina) Acción anabólica en el hígado Antiinflamatorio Inmunosupresor ↑ captación de lipoproteínas al ↑ actividad de la P450scc → ↑ síntesis de melanina y demás hormonas adrenales

Capas de la corteza suprarrenal Capa

Hormonas

Glomerular Mineralocorticoides

Ejemplo

Acción

Aldosterona

Reabsorción de Na+ y salida de K+ en los túbulos renales

↑ glucemia ↑ lipólisis Interviene en el crecimiento Ayuda en la formación de proteínas estructurales Ayuda a fijar el Ca+2 al hueso

Fascicular

Glucocorticoides

Cortisol

Reticular

Andrógenos

Testosterona y androstenediona

• La liberación del cortisol sigue el ciclo circadiano, con su pico de 5-25 mcg/dl entre las 6-8 a. m., descendiendo a la mitad de su valor a las 4 p. m. y alcanzando el nadir a las 12 a. m. • Además, el cortisol se libera en casos de estrés, traumatismos, intervenciones Qx, infecciones, hipoglucemia y exposición al frío

Eje gonadal masculino 1. El hipotálamo produce GnRH c/90-120 min para estimular la adenohipófisis 2. La adenohipófisis libera FSH y LH a nivel de las céls. gonadotropas para estimular los testículos 3. Los testículos producen inhibina en las céls. de Sertoli, estimuladas por la FSH, y testosterona en las céls. de Leydig, estimuladas por la LH a. Exceso de inhibina → Inhibición de FSH b. Exceso de testosterona → Inhibición de LH y FSH

Eje gonadal femenino 1. El hipotálamo produce GnRH c/90-120 min para estimular la adenohipófisis 2. La adenohipófisis libera FSH y LH a nivel de las céls. gonadotropas para estimular los ovarios

Eje gonadal femenino 1. El hipotálamo produce GnRH c/90-120 min para estimular la adenohipófisis 2. La adenohipófisis libera FSH y LH a nivel de las céls. gonadotropas para estimular los ovarios 3. Los ovarios producen inhibina en las céls. de la granulosa, estimuladas por la FSH, y estrógenos en las céls. de teca, estimuladas por la LH 4. Los andrógenos producidos por las céls. de la teca migran a las céls. de la granulosa por difusión, donde hay FSH y, por acción de la aromatasa, estos se convierten en estrógenos en un proceso conocido como aromatización/concepto de las 2 céls. o de las 2 gonadotropinas a. Exceso de inhibina → Inhibición de FSH b. Exceso de estrógenos → Inhibición de LH, FSH y GnRH Pero cuando el estradiol está >200 pg/ml por >40-50 h, la retroalimentación se vuelve positiva y ocurre el pico de LH que lleva a la rotura del folículo ovárico dominante y la ovulación

Kisspeptinas • Familia de péptidos codificados por el gen Kiss1 • Se producen en los núcleos anteroventral periventricular y arcuato del hipotálamo, en la placenta y algunos tumores • Son coadyuvantes de la GnRH, estimulando su liberación • Sus funciones incluyen: ○ Estimular la secreción de GnRH ○ Participar en el inicio de la pubertad ○ Participar en el control neuroendócrino de la ovulación ○ Iniciar, mantener y regular el metabolismo de la fertilidad

Prolactina 1. El hipotálamo produce TRH 2. La adenohipófisis libera TSH, pero también PRL en 6-14 pulsos (60 % de estos durante el sueño) a nivel de las céls. lactotropas, la cual estimula las glánds. mamarias 3. Las glánds. mamarias producen leche Hormonas inhibidoras

Hormonas liberadoras

Factores fisiológicos liberadores

Dopamina 1A GABA Somatostatina Calcitonina

TRH Péptido vasoactivo intestinal (VIP) Serotonina GnRH ADH Oxitocina Estradiol

Estimulación de las mamas Coito Sueño Ovulación Embarazo Vida neonatal Lactancia Ingesta de aminoácidos Ejercicio

Formas de la prolactina • Nativa → 23 kDa, es la forma más activa • Big prolactina → 50 kDa • Big big prolactina → 150 kDa El exceso de las formas grandes se conoce como macroprolactinemia, y no produce la sintomatología característica de la hiperprolactinemia nativa. Para confirmar este Dx, se debe medir la prolactina en polietilenglicol o cromatografía en gel.

Adenomas hipofisarios Friday, May 12, 2017

Renata Alba Camilo

Los adenomas hipofisarios son tumores benignos de la glánd. hipofisaria y representan 10-15 % de las neoplasias intracraneales, siendo la 3.a causa más frecuente de lesiones intracraneales. Estos pueden ser: • Prolactinomas (45 %) • Somatotropomas (20 %) • Gonadotropomas (15 %) • Corticotropomas (10-12 %) • Tumor de céls. nulas (5-10 %) • Tirotropomas (1-2 %) • Gonadotropomas (15 %) • Tumor de céls. nulas (5-10 %) Se consideran microadenomas si miden 10 mm.

Cuadro clínico de los adenomas Característicamente, los adenomas hipofisarios producen diversos trastornos secretorios, que pueden ser: • Hipopituitarismo: Disminución de la secreción de ≥1 hormonas pituitarias por compresión mecánica de las céls. secretoras • Síndrome combinado: Hipersecreción de una hormona e hiposecreción simultánea de ≥1 hormonas pituitarias • Apoplejía hipofisaria por compresión mecánica de los vasos sanguíneos circundantes • NEM 1 o síndrome de Wermer: Neoplasias combinadas de glánd. pituitaria, paratiroides y páncreas La mayoría de estos trastornos al inicio son asintomáticos, tanto así que los síntomas compresivos (por el tamaño del tumor) tienden a ser los primeros en presentarse antes que los secretorios.

Efectos del adenoma • Hipersecreción hormonal de PRL, TSH, GH y ACTH • Hipopituitarismo total o parcial • Efectos de masa que pueden manifestarse con síntomas neurológicos (cefalea, convulsiones, compresión de algú par craneal) u oftalmológicos (amaurosis fugaz, hemianopsia bitemporal) por compresión de estructuras adyacentes

¿Cómo los adenomas causan hipopituitarismo? • Compresión de hipotálamo → ↓ secreción de hormonas liberadoras hipotálamicas • Compresión de la hipófisis • Compresión del tallo hipofisario → Compresión del sistema porta hipotálamo-hipofisario → Las hormonas hipotalámicas no alcanzan la hipófisis • Compresión masiva de los vasos hipofisarios → ↓ irrigación de la hipófisis → Apoplejía hipofisaria → Necrosis hipofisaria • Prolactinoma → Inhibe GnRH → ↓ FSH y LH • Corticotropoma → Inhibe GnRH → ↓ FSH y LH

Prolactinomas • • • •

Son tumores de la línea celular lactotropa que secretan grandes cantidades de PRL El 90 % de ♀ con prolactinomas tienen microadenomas, mientras que el 60 % de ♂ tienen macroadenomas En ♀ se observa en la 3.a década de la vida y en ♂ a mayor edad 10 % tiene la capacidad de cosecretar GH

• Los pseudoprolactinomas son lesiones tumorales que causan un exceso en la liberación de PRL sin ser un prolactinoma propiamente dicho, como un macroadenoma que comprima el tallo hipofisario y disminuya la llegada de la dopamina a la adenohipófisis

Efecto hook o de gancho En un Px que sospechamos un macroprolactinoma le mandamos a hacer un radioinmunoensayo, y este nos trae unos resultados que reflejan los valores máximos de la prueba (i. e., 99 ng/ml), pero no los valores reales del Px (ej. 200 ng/ml), porque esta se saturó debido al efecto hook o de gancho. Para confirmar si ese valor de 99 ng/ml está correcto, se manda a hacer una prueba de dilución de 1:100, donde se toma 1 cc de sangre del Px y se diluye en 100 cc de sol. salina y se determina la concentración verdadera de PRL en sangre. • • • • •

Nivel normal de PRL en ♀ = 25 ng/ml Nivel normal de PRL en ♂ = 20 ng/ml Microprolactinoma = >100 ng/ml Pseudoprolactinoma = 20-200 ng/ml Macroprolactinoma = >200 ng/ml

Síntomas ♀

♂

Efecto de masa

Amenorrea Oligospermia Pérdida de la visión Oligomenorrea Azoospermia Cefalea Falla en la menarquia Infertilidad Convulsiones Periodo regular con fase lútea corta ↓ Libido Hidrocefalia Infertilidad (anovulación) Disfunción eréctil Exoftalmo unilateral ↓ Densidad ósea Osteopenia/osteoporosis Parálisis de nervios craneales Oleadas de calor ↓ Volumen eyaculado Vagina seca Galactorrea (30 %) ↓ Libido Ginecomastia Cambios en el estado de ánimo Dispareunia Galactorrea (80 %)

Evaluación diagnóstica

Recordar antes de tomar la muestra… • Medir PRL 1-2 h después de levantarse para evitar falsos positivos • Una sola prueba con niveles elevados no nos confirma el Dx, se necesitan 2 pruebas elevadas en tiempos separados • Descartar otras causas de hiperprolactinemia (i. e., embarazo, medicamentos que causan niveles entre 25-100 ng/ml o hasta >200 ng/ml, hipotiroidismo, insuficiencia renal o hepática) • Pensar en macroprolactinemia en Px asintomáticos • Realizar una resonancia de hipófisis contrastada • Pensar en hiperprolactinemia idiopática

Tratamiento • Tx causa específica de la hiperprolactinemia (ej. suspender fármacos) ○ Quitar los medicamentos si es por medicamentos • No todos los macroprolactinomas se operan porque la mayoría ceden con Tx con agonistas de la dopamina (ej. cabergolina y bromocriptina) • Tx Qx en contextos específicos • RT si ninguno de los anteriores da resultados

¿Cuándo hay que operar un macroprolactinoma? • • • • • • •

Intolerancia o resistencia a agonistas de la dopamina Crecimiento del tumor a pesar de tener 3 meses con agonistas de la dopamina No hay mejoría de los campos visuales luego de 3 meses con agonistas de la dopamina No deseo del Px de usar agonistas de la dopamina a largo plazo Prolactinomas con gran componente quístico que causan compresión y no responden a Tx medicamentoso Px desea embarazarse Deseo del Px de operarse

Somatotropomas • Son tumores que derivan de las céls. somatotropas y secretan GH • 80 % son macroadenomas • El exceso de GH, dependiendo de cuándo se produzca, resultará en gigantismo (si se da en la infancia o antes del cierre de las epífisis) o acromegalia (si se da luego del cierre de las epífisis) • Son tumores polifacéticos • Pueden causar un síndrome combinado • 20-25 % cosecretan PRL • Puede haber secreción excesiva de GH o GHRH de manera ectópica por: ○ Céls. δ de los islotes pancreáticos ○ Carcinoide bronquial ○ Carcinoma de céls. pequeñas del pulmón ○ Feocromocitoma

Diagnóstico • Medir GH e IGF-1 • Prueba de sobrecarga oral de la glucosa (SOG) con medición de la GH c/30 min durante 2 h ○ Bajo condiciones normales, la GH debe disminuir en esta prueba, pero si esta se mantiene >1 ng/ml en≥ 1 de las tomas de muestra, se confirma el Dx de acromegalia • IRM de hipófisis contrastada • Campimetría visual

Tratamiento Qx

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