Esami di laboratorio Tiroide PDF

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Appunti lezione sugli esami di laboratorio che vengono effettuati sulla tiroide...

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Lezione del 03/11/2014 ESAMI IN LABORATORIO DELLA TIROIDE Abbiamo finito con i marcatori e la seconda parte che inizieremo è quella del laboratorio, l’utilizzo del laboratorio in alcune malattie endocrine. Tra le malattie endocrine vedremo solo quello che è l’uso del laboratorio nelle patologie tiroidee che rappresentano quelle che sono le patologie più frequenti del sistema endocrino, poi il diabete mellito che tra le alterazioni metaboliche è sicuramente quella più frequente e poi faremo l’ipogonadismo maschile e l’esame del liquido seminale che ha delle caratteristiche peculiari. Questa lezione dà per scontato quella che è la fisiologia della tiroide quindi anche le patologie ad essa associate quindi approfondiamo soprattutto il ruolo del laboratorio nelle patologie della tiroide. Perché le malattie della tiroide? Perché le tireopatie rappresentano le patologie endocrine più frequenti soprattutto nel sesso femminile. La tiroide è questo organo endocrino localizzato a livello della regione cervicale del collo, alla base del collo. Ha una struttura bilobata con questi 2 lobi uniti insieme da un istmo questa è la struttura macroscopica della tiroide, poi abbiamo anche parlato insieme di quella che è la struttura microscopica della tiroide cioè l’unità funzionale della tiroide è questo follicolo cioè la tiroide è costituita da un insieme di follicoli; ogni follicolo è formato da un singolo strato di cellule follicolari o tireociti che racchiudono una cavità centrale che contiene questa sostanza gelatinosa che viene chiamata colloide. Queste cellule follicolari hanno una netta polarità col polo basale si poggiano sulla membrana invece col polo apicale delimitano con una serie di microvilli quella che è la cavità della colloide. All’interfaccia tra le cellule follicolari e la colloide avviene la sintesi degli ormoni tiroidei che sono T4 e T3 rispettivamente i composti tetra e tri iodati di residui della tiroxina quindi elemento fondamentale nella sintesi degli ormoni tiroidei è rappresentato dallo iodio. Quindi elementi essenziali, che poi ritroveremo anche negli esami di laboratorio, sono questa tireoglobulina che è una glicoproteina che funge da deposito degli ormoni tiroidei e a livello dei residui tirosinici della tireoglobulina avviene anche la sintesi degli ormoni tiroidei, e poi abbiamo proprio gli ormoni tiroidei che vengono sintetizzati e poi secreti che sono T3 e T4. Prima di andare a vedere sempre quello che viene effettuato nella diagnostica di laboratorio ricordiamo che la tiroide è sotto il controllo dell’asse ipotalamo – ipofisi insieme ad altre ghiandole endocrine. Proprio la funzionalità di questa ghiandola è strettamente dipendente e controllata da questo sistema integrato complesso che permette che la sintesi degli ormoni tiroidei sia in condizioni fisiologiche necessarie al nostro organismo, e in particolare da che cosa è controllata? E’ controllata dal tripeptide ipotalamico che è un fattore di rilascio che è il TRH, questo TRH agisce a livello delle cellule dell’adenoipofisi dove stimola la secrezione del TSH poi questo a sua volta viene messo in circolo e va

a legarsi a recettori tipici del TSH che sono recettori di membrana ad attività AMPciclico e agisce a livello delle cellule follicolari della tiroide. La funzione principale del TSH è che questo interviene in tutte le tappe che vanno dalla sintesi alla secrezione degli ormoni tiroidei, altro elemento essenziale del TSH è che era come tutte le tropine ipofisarie aveva questa funzione di trofismo sulle ghiandole, dalla ghiandola endocrina viene secreto questo ormone tiroideo T4 e T3 che con un meccanismo a feedback negativo ritorna sia sul TSH che sul TRH bloccando la secrezione dell’uno e dell’altro. Prima di passare nel dettaglio a quelli che sono gli esami di laboratorio, gli esami di laboratorio vengono utilizzati nel caso in cui si sospetta un’alterazione della tiroide o comunque nelle malattie della tiroide. Le malattie della tiroide possono essere classificate in base alla funzionalità della ghiandola in 3 categorie:  ipertiroidismo caratterizzato da un’iperfunzione della ghiandola o dall’eccesso di ormoni tiroidei in circolo;  ipotiroidismo caratterizzato da una diminuzione del livello degli ormoni tiroidei;  eutiroidismo in cui è presente la patologia della tiroide ma la funzione è normalmente conservata. Ricapitoliamo velocemente quelle che sono le malattie dell’iper, ipo ed eutiroidismo. Ipertiroidismo abbiamo detto è quella sindrome clinica caratterizzata da un eccesso di ormoni tiroidei circolanti che può essere conseguente o ad un’iperfunzione della ghiandola o ad un eccesso di ormoni senza che vi sia un’iperfunzione della ghiandola. La forma più frequente è il morbo di Basedow o Graves o gozzo diffuso tossico, gozzo multi nodulare tossico che rappresenta l’evoluzione di un gozzo di vecchia data e poi abbiamo l’adenoma tossico che invece è un nodulo singolo iperfunzionante caratterizzato da una secrezione autonoma di ormoni senza risentire del controllo dell’asse ipotalamo – ipofisi, poi abbiamo l’adenoma ipofisario TSH secernente. Ipotiroidismo al contrario è quella condizione clinica conseguente ad una ridotta presenza in circolo degli ormoni tiroidei dovuta ad una ridotta funzionalità della ghiandola. L’ipotiroidismo si divide in primario, secondario e terziario; il primario è conseguente ad un’alterazione che interessa primitivamente la ghiandola tiroidea e a sua volta può essere congenito o acquisito, quello congenito legato a diverse cause tipo genesia, alterazioni del normale complesso endogenetico e deve essere diagnosticato direttamente seno può portare il cretinismo endemico, invece quello acquisito la forma più frequente è la tiroidite di Hashimoto, altra condizione è la tiroidectomia se noi asportiamo una ghiandola tiroidea o in seguito a trattamento con radio iodio avremo un ipotiroidismo; più rare sono carenza di iodio, farmaci e così via. Poi abbiamo l’ipotiroidismo secondario è conseguente a un’alterazione a livello ipofisario e quindi a una minore secrezione del TSH che a sua volta poi non riesce a stimolare la ghiandola tiroidea, fra le diverse cause abbiamo quelle che sono responsabili dell’ipopitituarismo.

L’ipotiroidismo terziario che è rarissimo ed è legato a una disfunzione ipotalamica e quindi una minore secrezione del TRH, fra le cause abbiamo neoplasie, interventi chirurgici, traumi, poi possiamo avere una resistenza periferica agli ormoni tiroidei cioè funziona normalmente l’asse ma si ha una resistenza recettoriale agli ormoni tiroidei pur essendo normalmente prodotti non riescono a svolgere la loro funzione. Infine abbiamo quelle che sono le condizioni di eutiroidismo cioè alcune patologie che interessano e colpiscono la ghiandola tiroidea pur in presenza di una funzionalità normale, per esempio abbiamo il gozzo che porta ad un aumento di volume della ghiandola tiroidea che poi può evolvere in gozzo multi nodulare tossico e verso una forma di ipo o ipertiroidismo ma che in genere all’esordio per molti anni resta alla condizione di eutiroidismo; un altro esempio possono essere i tumori della ghiandola tiroidea essendo rari rappresentano quelli più frequenti nel sistema endocrino che possono essere sia benigni sia maligni naturalmente anche in questi casi la funzione tiroidea non è alterata. Che cos’è il gozzo ce lo ricordiamo, è questo aumento di volume della ghiandola tiroidea e non è riferibile a quello normale cioè il gozzo senza alterazioni della funzionalità, può essere diffuso quando interessa tutta la ghiandola oppure circoscritto cioè la presenza di un singolo nodulo ci permette di definire quella situazione come gozzo nodulare, può essere poi suddiviso in endemico (quando è presente in quella particolare area geografica), sporadico(quando è presente occasionalmente) e familiare (legato ad alterazioni familiari come una ridotta sintesi di ormoni tiroidei). Adesso andiamo a vedere quello che più ci riguarda quello che interessa quella che è la patologia clinica e cioè quali sono gli esami di laboratorio che vengono effettuati nelle patologie tiroidee, come possono essere di aiuto, che informazioni ci danno. Innanzitutto prima di parlare della diagnostica di laboratorio in generale la diagnosi delle tireopatie su che cosa è basata? E’ basata sulla valutazione clinica del paziente che è una tappa fondamentale che consiste nel raccogliere un’attenta anamnesi riferita sia alla sintomatologia attuale sia un’anamnesi familiare che ci da informazioni anche sulla familiarità del paziente, quindi importanti sono anche i sintomi riferiti dal paziente e poi l’esame obiettivo quello naturalmente effettuato dal medico e che andrà a constatare quelli che sono gli eventuali sintomi e anche i segni presenti in un paziente che possono far sospettare una patologia della ghiandola tiroidea. Fra l’altro alcune manifestazioni dell’ipo e dell’ipertiroidismo sono caratteristiche c’è questa faccia con gli occhi sbarrati, ci può essere dimagrimento quindi i segni sono tipici per queste patologie tipo apatia, bulimia, astenia inoltre l’esame obiettivo è basato proprio sull’esame della ghiandola quindi attraverso la palpazione il medico già si rende conto del volume della ghiandola quindi se riesce a palpare noduli, se la superficie è liscia, se la ghiandola è piccola e così via. Sicuramente utili risultano alcuni esami strumentali che rientrano nella cosidetta diagnostica per immagine e sono l’ecografia che è essenziale ed è un esame di facile esecuzione che da informazioni veramente importanti riguardanti il volume, la morfologia della ghiandola e oggi con l’ecodopler si può vedere anche la vascolarizzazione della

ghiandola, la presenza e le caratteristiche di questi noduli se sono solidi se è ben circoscritto. Accanto a questi abbiamo la scintigrafia che ci da informazioni sulla funzionalità della ghiandola perché si basa sulla capacità che ha la ghiandola di captare questa sostanza radioattiva che è lo iodio… e quindi a seconda di come viene captato questo iodio noi possiamo avere noduli caldi o noduli freddi, i noduli caldi sono quelli iperfunzionanti invece i freddi sono quelli che non captano quindi sono poco funzionanti e poi possiamo avere anche una tiroide ipercaptante nel caso del morbo di Basedow. Più raramente si fanno esami strumentali più sofisticati tipo la TAC quando ci troviamo di fronte a un gozzo di grandi dimensioni quindi per valutare eventuali fenomeni complessivi e scegliere poi il trattamento terapeutico. Essenziale come diagnostica strumentale invasiva per quella che è la diagnosi dei noduli tiroidei è il cosidetto ago aspirato che rappresenta un esame citologico che permette di caratterizzare dal punto di vista citologico direttamente quello che è il contenuto cellulare presente all’interno dei noduli, il contenuto viene prelevato strisciato su un vetrino e poi mandato all’attenzione dell’anatomopatologo. In genere i noduli trattati con l’ago aspirato sono quelli che superano 1 Cm di diametro a prescindere dalle caratteristiche di malignità o meno, sebbene le neoplasie maligne sono veramente rare oltre il 90% dei casi i noduli della tiroide sono benigni. Accanto all’esame clinico e a quello strumentale però quello che ancora di più ci riguarda in questa lezione è l’esame di laboratorio una serie di esami che soprattutto ci danno informazioni sulla funzionalità della ghiandola tiroidea, altri esami sono importanti nel valutare altre patologie della ghiandola tiroidea. Attualmente nel corso degli anni si sono affinati quelli che sono i metodi utilizzati per il dosaggio di questi analiti fondamentali che vengono utilizzati nelle malattie della tiroide, è aumentata quella che è la sensibilità e l’accuratezza di questi metodi per cui risultano estremamente affidabili. La diagnostica di laboratorio è essenziale per la diagnosi di alcune malattie della tiroide e già sulla base degli esami di laboratorio riusciamo a dire se un paziente è in iper, ipo o eutiroidismo poi si possono fare esami più specifici o esami strumentali per stabilire l’eziologia di queste condizioni però già con questi esami riusciamo a stabilire quella che è la funzionalità della ghiandola. Al di là della diagnosi gli esami della tiroide sono anche importanti per valutare il follow-up del paziente cioè per valutare il decorso della malattia e la risposta al trattamento terapeutico nel senso che vengono continuamente chiesti questi esami per valutare se la terapia è opportuna oppure in base a questi esami la terapia viene aumentata, diminuita; quindi almeno 2 volte l’anno anche i pazienti con una diagnosi certa o una terapia cronica che deve continuare per tutta la vita è necessario sempre fare questi esami perché possono entrare alcune condizioni. Quindi gli esami della tiroide sono importanti sia per la diagnosi per quanto riguarda soprattutto alcune malattie per stabilire quella che è la funzionalità della ghiandola tiroidea e sono essenziali anche nel follow-up del paziente nel valutare quello che è il decorso e la risposta alla terapia.

Quali sono gli esami di laboratorio che vengono utilizzati nelle tireopatie:  dosaggio del TSH;  dosaggio degli ormoni tiroidei che è basato sul dosaggio degli ormoni tiroidei totali T3 e T4 e sul dosaggio di quella che è la sua frazione libera FT3 e FT4;  test al TRH è un test dinamico attualmente poco in uso;  ricerca di anticorpi antitiroide essenziali per quelle che sono le diagnosi delle 2 principali tiroiditi (Haschimoto e Basedow);  tireoglobulina e calcitonina come marker di neoplasie tiroidee;  ioduria che è il dosaggio dello iodio nelle urine utilizzato in indagini di tipo epidemiologico.

Il dosaggio del TSH rappresenta l’esame fondamentale per diagnosticare quelle che sono le alterazioni funzionali della tiroide cioè fondamentale per diagnosticare un ipo o un ipertiroidismo sia clinico che subclinico; clinico quando si manifesta clinicamente e il paziente ha sintomi caratteristici che sono ben evidenti, subclinico sono frequenti sia i casi di ipo che di ipertiroidismo e la diagnosi viene effettuata occasionalmente perché si effettuano gli esami per altri motivi, quindi si ha quest’alterazione della funzionalità ma ancora i sintomi non si manifestano quindi non è evidente clinicamente. Quindi il dosaggio del TSH rappresenta l’esame di prima scelta che viene richiesto nel caso in cui ci sia un sospetto di alterata funzionalità della tiroide in seguito al dosaggio delle frazioni libere, il TSH è quello più sensibile quello che si altera per prima quando ancora le frazioni libere non risultano completamente alterate il TSH quindi è quello che risente di questo feedback esercitato dagli ormoni tiroidei quindi è il primo ormone ad essere alterato in presenza di un’alterazione della funzionalità della ghiandola tiroidea. L’unità di misure del TSH è microunità su ml e i valori normali oscillano da 0,4 a 5 microunità/ml. I metodi utilizzati per il dosaggio del TSH sono i metodi immunometrici quelli che si utilizzeranno per il dosaggio degli ormoni tiroidei sono quei metodi di cui abbiamo parlato anche quando abbiamo fatto i bio-marcatori basati sulle reazione tra antigene e anticorpo, quindi questo legame tra l’antigene e l’anticorpo viene poi rilevato utilizzando un marcatore che può essere radioattivo o non radioattivo che ci permette di andare a dosare quella determinata sostanza. Quindi i metodi utilizzati per il dosaggio del TSH che sono chiamati immunometrici basati su questa reazione antigene anticorpo che utilizza come marcatore o la sostanza radioattiva tipo l’irma in cui si utilizza appunto questa sostanza radioattiva oppure di recente si preferisce utilizzare marcatori non radioattivi tipo enzimatici, fluorescenti e che risultano abbastanza affidabili, quelli radioattivi risultano più specifici e sensibili. I metodi immunometrici sono andati sempre migliorando nel tempo e oggi grazie alla presenza di questi anticorpi monoclonali che riconoscono in maniera specifica solo quel particolare tipo del TSH questo ha permesso di avere dei metodi sempre più

sensibili e infatti con le metodiche di ultima generazione riusciamo a dosare quantità di TSH veramente bassissime che un tempo erano quasi non rilevabili. Negli anni si è passato da metodiche di prima, seconda, terza e quarta generazione ed è aumentata notevolmente la sensibilità, oggi si riesce a dosare anche lo 0,001 microunità/ml. Quindi il dosaggio del TSH rappresenta quello di prima scelta nel caso in cui ci sia un’alterata funzionalità della ghiandola tiroidea. Nel caso di un ipotiroidismo come lo troveremo questo TSH? Il TSH sarà alto invece nell’ipertiroidismo sarà basso, poi dipende anche dalle condizioni tipo se l’ipotiroidismo e l’ipertiroidismo sono legati ad un adenoma TSH secernente. Quindi fatto il TSH naturalmente è importante associare al TSH gli ormoni tiroidei; rispetto agli ormoni che non sono alterati il TSH è uno di quelli che per primo si altera quindi è opportuno insieme al dosaggio del TSH fare quello degli ormoni tiroidei. Il dosaggio degli ormoni tiroidei si fa in diverse forme, nella forma totale che è quella che rappresenta la maggiore quota circolante degli ormoni tiroidei e poi nella sua forma libera. Vediamo quali sono i limiti nel dosare queste due forme: T3 e T4 veicolano in circolo legati a proteine plasmatiche tra cui la più importante è la TBG (globulina legante la tiroxina) che lega la maggiore quota sia di T4 che di T3, poi una quota più piccola viene veicolata dalla pre-albumina e poi abbiamo l’albumina che ha un’affinità più bassa ma ha una concentrazione alta perciò riesce a veicolare gli ormoni tiroidei. Il dosaggio quindi degli ormoni totali viene fatto sempre con questi metodi immunometrici anche qua utilizzando traccianti radioattivi oppure no tipo irma, anche questi sono abbastanza sensibili e specifici quindi test molto affidabili. Il nostro limite che c’è nel dosare quella che è la componente totale degli ormoni tiroidei è che in parte non riflette quella che è la normale funzionalità della ghiandola tiroidea, primo perché pur essendo la maggior parte degli ormoni veicolati in circolo legati a proteine plasmatiche però è la quota libera che poi entra nelle cellule ed è quella responsabile dell’attività e quindi della sintomatologia che rileviamo in un paziente, e altra condizione importante è che non riflette quella che è la normale funzionalità della ghiandola perché spesso queste proteine plasmatiche soprattutto la TBG possono aumentare o diminuire in presenza di condizioni fisiologiche, in presenza di altre patologie o anche in presenza di alcuni farmaci quindi in questo caso non riflette quella che è la normale presenza degli ormoni tiroidei. Se naturalmente non vi sono le alterazioni delle principali proteine che legano gli ormoni tiroidei allora il dosaggio degli ormoni tiroidei totali può essere anche affidabile ma siccome sono diverse le condizioni sia fisiologiche che patologiche che possono aumentare o diminuire quelle che sono le proteine plasmatiche che legano gli ormoni tiroidei allora non andiamo a dosare quella che è la reale presenza degli ormoni tiroidei perché risente di queste alterazioni della proteina plasmatica. Quindi ricapitolando variazioni della TBG modificano quella che è la quota di T4 e T3 mentre non modificano quella che è la quota della frazione libera che è l’unica che riflette la reale condizione della funzionalità della ghiandola tiroidea.

Quali sono le cause che possono alterare le proteine plasmatiche che veicolano gli ormoni tiroidei? Ci sono alcune condizioni che aumentano il TBG e altre che lo diminuiscono, innanzitutto abbiamo cause genetiche che inducono un aumento della TBG e altre che riducono la TBG o è addirittura assente; alcuni ormoni per esempio in un iperestrogenismo induce un aumento del TBG quindi per esempio anche l’uso di estro progestinici altera quella che è la normale quota di T4 e T3, mentre al contrario altri ormoni come gli androgeni, i glucocorticoidi o terapia con corticosteroidi abbassano il TBG e quindi non riflettono quella che è la normale funzionalità della ghiandola tiroidea. Altri farmaci come per esempio la furosemide, i salicilati possono aumentare il TBG e poi alcune malattie sistemiche come per esempio il mieloma o la cirrosi epatica, sindromi nefrosiche aumentano o diminuiscono il T...