Farmacologia Lezione 5.1 PDF

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I processi principali nella metastasi...

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I processi principali nella metastasi sono:

- angiogenesi - degradazione di matrice extracell - capacità di colonizzare nuovi tessuti Processi che hanno dei loro bersagli molecolari e la possibilità di impedire di colonizzare di nuovi tessuti pu passare attraverso integrine e caderine che mediano l’adesione, ma la metastasi è legata

alla

presenza

di

un

microambiente in particolari zone, la cosiddetta tasca metastatica, favorevole alla metastatizzazione delle cell tumorali. Per la degradazione della matrice sono proprio le MMP i principali bersagli farmacologici. Le MMP della matrice sono una lunga famiglia di enzimi, simili tra loro, sono oggi visti tramite un numero progressivi e nella tabella li vediamo con un nome recente e nome tradizionali per ricollegarle allo studio negli anni passati. Nella 3 colonna troviamo i substrati preferenziali e si mettono in evidenza alcuni MMP più studiate, come la 2 e la 9, gelatinasi (substrato il collagene in forma denaturata) e le vere collagenasi che sono la 1,8 e 13. Sono le più studiate per vedere l’invasività delle cell tumorali. Nella 4 colonna abbiamo gli attivatori noti, e in generale possono essere attivate da altre MMP (fenomeno a cascata), per un attivatore importante riconosciuto è la plasmina (proteasi del circolo legata ai fenomeni dell’emostasi, ma bisogna pensarla anche come enzima presente nei tessuti con un ruolo importante nell’attivazione delle MMP e nella degradazione della matrice). Molti enzimi in realtà hanno un ruolo importante anche nei tumore, infatti per l’urochinasi ci sono dei forti legami con la mestatasi tumorale, legati alla capacità delle MMP di agire extracell (non solo nel sangue, ma anche nei tessuti). Anche per le MMP c’è un doppio meccanismo di sicurezza, e uno è la secrezione come zimigeno e l’altro è la presenza nei tessuti di inibitori endogeni (TI, permette di arginare l’attività di questi enzimi) OLTRE a essere sintetizzati come zimogeni. Nell’ultima colonna abbiamo gli induttori (stimoli che fanno si che la cell produca più MMP, e maggior rilascio a livello del tessuto). Tra questi stimoli abbiamo il TNF-alfa ma anche fattori di crescita, IL o LPS batterico (stimoli proinfiammatori e pro-proliferativi in grado di produrre e liberare più MMP9). Nell’ultima colonna la principali distribuzione tissutale.

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Struttura A sx un pepdite di segnalazione, poi un pro-dominio che ha un residuo di Cys importante per il blocco del sito catalitico (nella struttura della MMP non attivata la Cys è in grado di c o ordinatrel’atomodiZn impedendogli di entrare in qualsiasi reazione catalitica). L’atomo di Zn è localizzato nella parte in azzurro, contenente un dominio sito-fibronectinico (capace di legarsi a proteine della fibronectina) AbbIamo una zona di passaggio, detta Hinge,, un dominio hemopezinico e un dominio transmembranario, detto TM . Oltre a TIMP abbiamo una serie di inibitori meno specifici, inibitori delle serino-proteasi in grado di inibire le MMP. Esistono delle MMP legate alla membrana (14,15,16,17), dette membran type, etra le collagenasi e la stromelysine ci sono molto similitudini (collagenasi hanno in più) mentre ma matrilisinauna è caratterizzata dall’assente dominio hemopezinico. Il ruolo degli inibitori delle MMP, in particolare dei TIMP, è un ruolo non molto semplice, ma più che dei semplici inibitori possono essere visti come dei modulatore delle funzione delle MMP. Abbiamo delle MMP associate alla membrana e la forma ripiegata rappresenza la MMP inattiva. I TIMP sono rappresentati dal bastoncino blu-azzurro che si pu inserire nella zona di riconoscimento catalitico.

delle

MMP

Nell’immagine

nel

sito

abbiamo

due

possibilità situazioni: quando gli inibitori sono a basse concentrazioni possono funzionare come dei posizionatori delle MMP non legate (le solubili) a membrana, avvicinandole al sito catalitico delle membranarie , I TIMP a basse concentrazioni partecipano alla loro attivazione. In condizioni fisiologiche i TIMP collaborano con l’attività MMP facendo da ponte tra gli enzimi membranari e quelli solubili. In una situazione in cui i PIMP sono molto aumentati (quando c’è una forte degradazione cell) ci sono abbastanza molecole di inibitori capaci da inibire non solo MMP delle membrana ma anche le solubili —> segnalazione delle MMP è inibita. 2

Le MMP oltre ad essere implicate nella degradazione delle proteine della matrice, hanno un ruolo nella degradazione di proteine associate alle membrane (ruolo importante nella cancerogenesi). Azioni studiate con la matrilisina, e una capacità che hanno è quelle di favorire lo shedding de delle lle proteine di membrana — > quando abbiamo un precursore del fattore di crescita, sintetizzati come proteine trans-membranarie, le MMP hanno la capacità di riconoscere le proteine all’esterno delle cell, tagliarle vie e favorire la formazione di un fattore di crescita solubile, dando luogo ad un amplificazione del segnale che pu andare in giro a livello della matrice extracell. Si possono fare non solo su fattori di crescita ma anche su ligando dei recettori Death receptor, o su fattori di adesione.

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