Farmacologia Lezione 3 MICHELI UNISI PDF

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Farmacologia Lezione 4 MICHELI UNISI...

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fASI DEL METABOLISMO DEI FARMACI REAZIONI DI FASE I (funzionalizzazione), durante queste reazioni si ha la liberazione di un gruppo funzionale: OSSIDAZIONE RIDUZIONE IDROLISI REAZIONI DI FASE II ( coniugazione) il metabolita viene coniugato alle sostanze endogene per ottenere i metaboliti

FASE I:OSSIDAZIONE Il citocromo P-450 rappresenta una famiglia di enzimi che compiono ossidazione non solo dei farmaci ma anche dissonanze endogene, sono responsabili per la maggior parte di reazioni di ossidazione e di metabolismo dei farmaci. Il citocromo P-450 per funzionare ha bisogno di ossigeno. Si parla di famiglia del citocromo P-450 perché esistono varie isoforme, questi citocromi si ritrovano in varie specie e hanno reazioni diverse, come ad esempio il P411 partecipa al metabolismo sia dell’uomo che dei bovini, CYP3A4= sono degli enzimi che metabolizzano almeno il 50% dei farmaci

FASE II: CONIUGAZIONE Sono fasi durante le quali il farmaco viene coniugato con l’acido glucoronico, con lo ione solfato o con lo ione acetato. ACIDO GLUCORONICO+ FARMACO= GLUCUROCONIUGATO ( inattivo)

FASE III: CIRCOLO ENTEROEPATICO Viene riportato in circolo il metabolita, il quale viene portato tramite le vie biliari nell’intestino, qui a opera dei betaglucorodeogenasi, sono degli enzimi che staccano l’acido glucoronico potrebbero ri-originare il farmaco A fino ad arrivare al fegato, il percorso che viene fatto è un percorso ad esaurimento, perché alcune molecole si perdono per la strada. Il metabolismo dell’acido acetilsalicilico L’ acido acetilsalicilico viene metabolizzato tramite un fase di reazione I a produrre COCH3, il legame viene rotto e legato al gruppo ossidrile OH, a questo punto l’acido acetilsalicilico contiene due gruppi OH uno ossidrile uno carbossile l’acido acetilsalicilico è un metabolita sempre attivo che mantiene una certa quantità antinfiammatoria Il metabolismo del paracetamolo La struttura del paracetamolo può subire tre tipi di reazioni, finire direttamente sulla molecola del paracetamolo, si può avere subito la reazione II senza passare per la fase I, avendo una solfoconiugazione 30% della molecola, oppure, una gloculoconiugazione per circa un 60%, il restante 10 % del paracetamolo subisce una reazione I, producendo per prima un metabolita di tipo 1 che a sua volta viene coniugato al glucatione che poi viene eliminato.

Paracetamolo dose 500 antipiretico Paracetamolo dose 1000 antinfiammatorio Se prendo una quantità eccessiva di paracetamolo posso andare incontro ad epatotossicità FATTORI CHE INFLUENZANO IL METABOLISMO: Età:

-

Feto sistema enzimatico incompleto Neonato scarsa glucuroconiugazione Adulto Anziano riduzione di capacità metabolica

Sesso Stato di nutrizione Patologia Specie Razza Esposizione agli agenti d inquinamento: INDUZIONE INIBIZIONE Interazione tra farmaci

INDUZIONE ENZIMATICA Induttore acidi fenobarbitale: Acido folico, etanolo Aumento peso del fegato Aumento area REL Aumentata secrezione acidi biliari e bilirubina Aumento flusso sanguigno epatico Insorgenza effetto: 8-12H Durata effetto max: 3-4 giorni

Se il metabolismo è aumentato vuol dire che è aumentata anche la capacità di eliminare il farmaco e questo può comportare ad una diminuzione dell’efficacia Induttore tipo 3-metilcolantrene: Insetticidi clorurati, fumo di sigaretta Scarsi effetti epatici Ridotta induzione dell'attività microsomale Scarsa specificità substrato Insorgenza effetto: 3-4H Durata effetto max: 24H

INDUZIONE FARMACO-METABOLICA Una caratteristica degli enzimi epatici è che la loro sintesi e attività possono aumentare in seguito a somministrazione ripetuta di sostanze come: farmaci, pesticidi, sostanze chimiche di origine industriale e alimentare ( etanolo) L'induzione farmaco-metabolica si traduce in un'accelerazione del metabolismo e in una riduzione dell'azione farmacologica non solo della sostanza induttrice, ma anche di farmaci somministrati contemporaneamente all'induttore Gli idrocarburi poliaromatici rispetto al fenobarbitale hanno un recettore intracellulare

INIBIZIONE ENZIMATICA Distruzione enzimi preesistenti Inibizione sintesi di enzimi Complessazione o inattivazione di enzimi Modificazione allosterica della struttura enzimatica

A) Selettività B) Reversibilità:

- Competitiva, si lega al sito del enzima e compete con la sostanza che era metabolizzata

- Non Competitiva, si lega comportando una modificazione della struttura dell’enzima e fa si che la sostanza non si lega più al sito C) Irreversibilità FARMACI INDUTTORI: GRUSEOFULVINA——> WARFARIN BARBITURICI——-> CLOROMFENICOLO FENITOINA——-> CORTISOLO RIFAMPICINA——> DIGITOSSINA ETANOLO———>FENITOINA FARMACI INIBITORI: CLOROMAFENICOLO——-> DICUMAROLO CIMETIDINA——> DIAZEPAM DICUMAROLO——-> FENITOINA NORTRIPINA——-> ANTIPIRINA

ELIMINAZIONE L'eliminazione di un farmaco avviene per escrezione del farmaco immodificato o dei suoi metaboliti VIE PRINCIPALI Renale Epatica

VIE SECONDARIE Polmonare Intestinale Cutanea Salivare Lacrimale Con il latte

NEFRONE La maggior parte dei farmaci esce da questa zona, la prima stazione che incontrano i farmaci per poter uscire dal rene è la capsula glomerurale dove sono filtrati oppure possono arrivare in prossimità dei tubuli e possono secreti o riassorbiti. L’eliminazione glomerurale riguarda tutti quei farmaci che sono liberi, se non escono tramite questo meccanismo possono essere secreti tramite dei trasportatori per gli acidi ASA o trasportatori basici Morfina. Il riassorbimento è influenzato dal pH 5 ELIMINAZIONE PER VIA RENALE: 1) i farmaci liposolubili tendono ad essere escreti a concentrazioni simili a quelle presenti nel plasma, la loro concentrazione dipende soprattutto dal volume delle urine 2) I farmaci polari tendono ad essere escreti nelle urine a concentrazioni superiori a quelle presenti nel plasma, quindi allora escrezione dipende più dal volume del filtrato glomerurale che dal volume delle urine 3) I farmaci coniugati si comportano in maniera simile alle sostanze polari, ma possono essere scritte in misura maggiore perché soggetti a meccanismi di secrezione attiva

4) I farmaci che si ionizzano facilmente, cioè acidi e basi, vengono escreti in maniera pH dipendente RIASSORBIMENTO: Attivo-> composti endogeni ( zuccheri, vitamine e aminoacidi) Passivo-> farmaci SECREZIONE Attivo- Farmaci anoinici ( penicelline) Farmaci coniugati FATTORI CHE INFLUENZANO L’ELIMINAZIONE RENALE: Età Concentrazione plasmatica del farmaco Liposolubilità Legame proteine pH urina (4,5-6,2) Patologie Flusso urinario Interazione tra farmaci, i farmaci possono interagire perché usando direttamente la filtrazione, ad esempio un diuretico che aumenta il flusso urinario. Se un farmaco invece esce per secrezione ci possono essere delle competizioni in questo sistema di trasporto, ad esempio la penicillina G viene somministrata insieme a Probenicid perché è affine ai trasportatori della penicillina e fa si che la penicillina rimanga di più all’interno del nostro corpo. Se uso il bicarbonato che cambia il pH dell’urina accelero i farmaci acidi che sono riassorbiti.

ELIMINAZIONE EPATICA Parte dal fegato ma poiché usa le vie biliari viene chiamata via epatobiliare.

Il farmaco che è presente nell’epatocita può essere secreto all’interno dei dotti che raccolgono la bile, il farmaco può prendere anche un altra via andando nell’arteria e quindi andare a finire nella circolazione sistemica. L'eliminazione dei farmaci nella bile è influenzata da due caratteristiche fisiche: la polarità e peso molecolare, la presenza di un gruppo polare aumenta l’eliminazione, i composti eliminati devino avere un peso molecolare>300-500 e viene escreto nella bile. Nella secrezione biliare sono coinvolti quattro sistemi di trasporto attivo: anioni, cationi, acidi biliari e sostanze neutre. O AT P t rasport ano f armaci che si possono somminist rare contemporaneamente la polifarmacoterapia e possono essere implicate nelle interazioni plasmatiche. FATTORI CHE INFLUENZANO L’ELIMINAZIONE BILIARE: Peso molecolare Polarità Coniugazione con acido Glicuronico Età Specie Legame proteine Induzione metabolica Patologie Competizione selezione attiva Interazioni tra farmaci Circolo entero epatico

VIE SECONDARIE DI ELIMINAZIONE Polmonare per farmaci gassosi o volatili, passaggio per diffusione passiva Salivare pH6.2 soprattutto per farmaci basici Cutaneo attraverso: sudore, sebo, capelli, peli e cellule epidermiche Latte importante per i possibili effetti sul lattante Lacrimale irrilevante quantitativamente FATTORI CHE INFLUENZANO IL PASSAGGIO DEI FARMACI NEL LATTANTE: Proprietà chimico-fisiche del farmaco: 1) percentuale di ionizzazione nel siero e nel latte 2) Lipo solubilità 3) Peso molecolare 4) Percentuale di legame alle proteine plasmatiche Trattamento:

- Dose - Durata - Via di somministrazione Animale: I)

Stato di salute

PARAMETRI FARMACOCINETICI: Sono delle misure che mi permettono di valutare con termini e modelli matematici tutti gli eventi quali: assorbimento, distribuzione, biotrasformazione ed eliminazione. Queste misure si calcolano partendo dalle concentrazioni plasmatiche-tempo

VOLUME DI DISTRIBUZIONE: Misura del volume apparente dell'organismo disponibile per contenere il farmaco Vd= Q/C=mg Q quantità di farmaco presente nell’organismo C concentrazione plasmatica del farmaco Valore di distribuzione: Vd 42 indica che il farmaco è concentrato in un tessuto che funge da deposito

EMIVITA L’emivita nota anche come: Semivita biologica Tempo di dimezzamento T1/2 E’ il tempo necessario affinché le concentrazioni plasmatiche del farmaci su riducono della metà. L’emivita dei farmaci possono essere anche di 70H

CLEARANCE Il volume di sangue ripulito dal farmaco nell'unità di tempo dei processi di eliminazione, rappresenta quindi la misura dell'eliminazione farmaco nell’organismo. CLEARANCE TOTALE= CLr+CLe+CLaltre Clearance Renale: 1) filtrazione glomerulare (passiva) 2) Secrezione tubulare (attiva)

3) Riassorbimento tubulare (attiva-passiva) Per capire il meccanismo di eliminazione è un farmaco attraverso i reni basta confrontare la clearance renale con quella dell’inulina-> È una sostanza endogena che ha una clearance di circa 130L

BIODISPONIBILITA’ È un concetto molto importante per valutare la quantità di farmaco viene assorbita da una determinata forma farmaceutica. F= frazione di farmaco immodificato che raggiunge la circolazione sistemica

BIOEQUIVALENZA Le formulazioni con lo stesso principio attivo che hanno la stessa biodisponibilità sono bioequivalenti ovvero, due o più forme farmaceutiche diverse ma contenendo stesso principio attivo oppure due più formulazioni diverse di una stessa formula farmaceutica e con stesso principio attivo, devono offrire analoghe caratteristiche di biodisponibilità in uno stesso individuo quando somministrate per una stessa via con regime disagio equivalenti....