Lezione 34 Farmacologia PDF

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Appunti delle lezioni di farmacologia tenute dal professor Bartolomei. È consigliato lo studio delle sbobine accompagnate dal libro per poter passare l'esame....

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FARMACOLOGIA Argomenti: Farmaci Antiepilettici (I ora)

ANTIEPILETTICI I Farmaci Antiepilettici sono divisi in tre classi: -quelli efficaci sulle crisi parziali e tonico-cloniche generalizzate; - quelli con ampio spettro di attività antiepilettica; - quelli efficaci sulle assenze.

Questa differenziazione riguarda solo alcuni degli antiepilettici classici che hanno delle indicazioni per alcune patologie piuttosto che per altre, perché il farmaco che viene scelto per una forma di epilessia può aggravarne altre. I farmaci efficaci nelle crisi parziali e tonico cloniche generalizzate agiscono prevalentemente sui canali del Sodio; quelli che agiscono su varie forme di epilessia, di cui ne esistono solo due che hanno ampio spettro d’azione, hanno meccanismi d’azione multipli; quelli che hanno specifico meccanismo d’azione. Per ogni fase della vita esistono diverse forme di epilessia legate all’età, un soggetto può nascere epilettico o acquisire l’epilessia nel tempo.

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CAUSE DELL’EPILESSIA • •

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ipossia, ipoglicemia e ipocalcemia: possono essere la causa nei soggetti che nascono con epilessia, sono condizioni che possono essersi verificate nel periodo pre-natale; emorragie intracraniche che si verificano durante il travaglio: in questo caso, esse sono la causa del fenomeno epilettico, infatti il sangue si può riassorbire senza comportare problemi, oppure si può depositare la parte ferrica dell’emoglobina diventando il focolaio epilettico; nell’età adulta, non è raro che insorga l’epilessia in seguito ad un’emorragia cerebrale o un intervento neurochirugico; malattie specifiche: ad esempio la sclerosi tuberosa, malattie genetiche e malattie metaboliche di accumulo di amminoacidi, malattie rare, possono causare epilessia; infezioni intracraniche: sono più frequenti nei paesi sottosviluppati, non sono solo infezioni batteriche, ma sostenute anche da protozoi, risolvibili con terapia mirata; convulsioni febbrili: alcuni bambini le manifestano nel periodo perinatale e sono riconducibili al fatto che la BEE sia poco sviluppata e quindi i microorganismi hanno una maggiore possibilità di raggiungere il SNC. Non tutti i bambini che hanno convulsioni febbrili da adulti diventano epilettici. Le convulsioni febbrili non vengono trattate con gli antiepilettici seppur in alcuni casi particolarmente gravi si somministrano benzodiazepine per via rettale o buccale, perché sono utili per bloccare immediatamente una crisi epilettica, ma non utili in una terapia a lungo termine; forme di epilessia a base genetica: si dividono in benigne e maligne. Le prime non hanno bisogno di essere curate, mentre le seconde causano problemi che si mantengono nel tempo e quindi devono essere curate. I farmaci utilizzati ad oggi sono sintomatici, perché nessuno di questi ha dimostrato di avere un effetto anti-epilettogeno, quindi non riducono lo sviluppo della patologia; head injuries: si tratta di traumatismi, come incidenti, che possono causare emorragie cerebrali che danno origine ad un focolaio epilettico; alcol e droghe: nei pazienti alcolisti e tossicodipendenti, oppure che assumono farmaci, come neurolettici e antipsicotici, abbassano la soglia delle convulsioni causandone l’insorgenza; tumori cerebrali: in alcuni casi, tumori cerebrali come il meningioma, hanno come primo sintomo una crisi epilettica, che può essere parziale localizzata o generalizzata; degenerazioni cerebrali: pazienti con demenza non hanno in genere epilessia o crisi epilettiche, ma una volta sviluppata una demenza, si avrà deterioramento cerebrale che può portare alla manifestazione di crisi epilettiche. Quest’ultimi, secondo le statistiche, sono quelli che hanno una prognosi infausta, in quanto le manifestazioni epilettiche sono un chiaro segno che la funzionalità cerebrale è compromessa.

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Un’altra scoperta nel campo dell’epilessia generalizzata è che, oltre ad infezioni e ad alterazioni genetiche e del metabolismo, sono coinvolti fattori immunitari: alcune di queste patologie coinvolgono il sistema immunitario, si vengono a creare dei depositi di materiale di origine dei linfociti e interleuchine, che sono alla base di alcune forme di epilessia. Così come per le malattie psichiatriche, in alcune forme di epilessia, c’è un’alterazione immunitaria che ne è alla base.

DEFICIT PIRIDOSSINA (nei bambini) Si verifica nei pazienti che hanno mutazioni dell’Antiquitina che ha attività tirosina dipendente, pertanto in questi pazienti, in cui il metabolismo è modificato, soprattutto nel passaggio da glutammato a glutammina, si viene a formare un metabolita particolare che si ritrova nelle urine. Si può correggere la patologia somministrando adeguate dosi di Vitamina B6. Si tratta di una forma di epilessia tirosina-dipendente.

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Un’altra condizione è quella in cui si ha un deficit del trasportatore del glutammato, anche questa basata su caratteristiche genetiche. La cura prevede una dieta chetogenica che consente la produzione di corpi chetonici. È una dieta che prevede pochi zuccheri e amidi, ma ricca di proteine e grassi che riescono, modificando il pH, a garantire l’efficacia della terapia. La dieta chetogenica si trova associata ai farmaci nei pazienti con crisi epilettiche. Alla base si ha una mutazione genetica ma non necessariamente si avrà una manifestazione fenotipica.

Uno studio pubblicato sulla rivista The Lancet qualche anno fa, valutava la variazione di glutammato e GABA a livello dell’ippocampo. Lo studio è stato effettuato su paziente sveglio, utilizzando degli elettrodi che captavano i neuroni con attività elettrica anomala; si osservò che l’acido glutammico, uno degli amminoacidi più abbondanti a livello del SNC, era coinvolto nella comparsa dell’inizio di una crisi epilettica quando raggiungeva delle dosi elevate, diventando neurotossico. I neurochirurghi hanno valutato i livelli della concentrazione di glutammato, per documentare se tra un ippocampo epilettogeno ed uno non epilettogeno esistessero delle differenze:

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Nell’immagine: in giallo si può osservare l’ippocampo epilettogeno, in rosso si vede l’ippocampo controlaterale non epilettogeno. Si può osservare che l’ippocampo di sinistra rilascia una quantità maggiore di glutammato e ciò avviene circa 1.5 secondi (il prof dice secondi anche se sulla slide il tempo viene indicato in minuti) prima della crisi. Inizia la crisi: l’ippocampo epilettogeno rilascia glutammato, di cui prima si avrà un aumento ed in seguito una diminuzione, graduale. L’ippocampo controlaterale, connesso attraverso il corpo calloso, inizia a liberare una quantità maggiore di acido glutammico. Vediamo cosa succede per quanto riguarda il GABA; l’acido γ-amminobutirrico viene liberato ogni qualvolta vi sia l’aumento dell’acido glutammico, nel tentativo di bloccare l’insorgenza delle crisi. Osservando l’immagine si nota come l’ippocampo epilettogeno libera sempre il GABA che si attenua rapidamente, mentre in quello non epilettogeno la quantità di GABA rilasciata è maggiore e viene mantenuto più a lungo. In conclusione, si può dedurre che l’insorgenza della crisi è dovuta all’aumento del glutammato, mentre il blocco, al rilascio del GABA e questo spiega perché il focolaio dell’ippocampo non epilettogeno non fa comparire la crisi.

FARMACI Esistono dei farmaci che hanno effetto antagonista al glutammato che servono per bloccare le crisi, però degli studi genetici hanno messo in evidenza anche delle alterazioni della conduttanza del Sodio, del Potassio e del Calcio. Qualora la cellula inizi a depolarizzarsi più facilmente e a non ripolarizzarsi adeguatamente, si genera un’alterazione della conduttanza: ci sono delle patologie che dipendono da ciò. In alcune patologie è presente un coinvolgimento del neurotrasmettitore, un altro problema è quello delle connessioni sinaptiche; se ci fossero dei farmaci realmente antiepilettogeni, si potrebbe bloccare la formazione di quei circuiti che auto-mantengono il fenomeno epilettico modificando quindi le connessioni sinaptiche.

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La maggior parte dei farmaci antiepilettici blocca la conduzione di questi impulsi anomali, dal focolaio agli altri neuroni vicini, inibendo il cosiddetto reclutamento dei neuroni, quindi è possibile che sul tracciato elettroencefalografico si distingua il focolaio però, non si ha la manifestazione clinica e fenomenologica che si ha solo quando vengono reclutati un certo numero di neuroni. I canali del sodio sono canali voltaggio-dipendenti coinvolti in diverse forme di epilessia come le convulsioni febbrili, che fanno parte di una forma di epilessia farmaco-resistente. I canali del potassio possono essere responsabili di forme di epilessia neonatale o dell’infanzia, di cui alcune sono benigne e non occorre curarle, anche queste hanno familiarità, quindi molti familiari presentano il disturbo ma in alcuni si riscontra manifestazione clinica mentre in altri no. I canali del calcio, soprattutto quelli a livello del talamo, sono responsabili dell’assenza. Alcune alterazioni possono essere singole mentre altre sono associate ad alterazioni a carico dei recettori per l’acido glutammico ed il GABA (il recettore di quest’ultimo è costituito da 5 subunità: basta la mutazione di una sola di esse per generare alcune forme di epilessia come l’epilessia Jacksoniana e l’assenza). Il canale del sodio attivato in fase di depolarizzazione fa entrare grandi quantità di sodio però può essere bloccato in questa fase da alcuni farmaci che sono: carbamazepina, fenitoina (che agiscono su una subunità specifica del canale del sodio), lamotricina e valproato (hanno differente sito bersaglio rispetto ai precedenti).

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FENITOINA

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I canali del sodio sono generalmente presinaptici ed inibiscono il rilascio dell’acido glutammico, sono importanti per la conduzione del segnale e, la fenitoina, così come la carbamazepina, agisce durante la fase del potenziale d’azione.

Meccanismo d’azione e utilizzo: la fenitoina funziona a livello di quei neuroni che depolarizzano in maniera anomala fino ad una certa dose, aumentandola, si ottengono effetti collaterali; viene utilizzata nelle crisi parziali e tonico-cloniche generalizzate. Nello stato epilettico viene somministrata endovena la fosfofenitoina che viene meglio assorbita e dà meno problemi della fenitoina; non è impiegata in piccole dosi nell’assenza. Questi farmaci bloccano i canali del sodio in maniera voltaggio e frequenza dipendente quindi, più alta è la frequenza più funzionano, danno un blocco selettivo a livello dei neuroni ad alta frequenza e non dovrebbero funzionare con le attività neuronali fisiologiche.

Effetti collaterali: rispetto ai vecchi bromuri, fenobarbitale e barbiturici, sono dei farmaci meno sedativi però per il loro meccanismo d’azione danno problemi quali: vertigini, atassia, iperplasia gengivale, perché la fenitoina aumenta la produzione di connettivo, si è visto però che un’adeguata igiene orale la riduce. La fenitoina causa irsutismo e dà raramente manifestazione di rush cutaneo soprattutto nelle popolazioni di origine asiatica. Ha un meccanismo di detossificazione saturabile, oltre ad un certo livello si accumula nell’organismo e causa una serie di effetti tossici che dipendono dalla farmacoterapia. Essendo metabolizzata da CYP2C9 e da CYP2C19, si hanno degli inibitori enzimatici dei citocromi C tra cui la cimetidina, il cloramfenicolo, disulfram e isoniazide che avranno degli effetti sul metabolismo di questi farmaci.

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Tra gli altri effetti collaterali, soprattutto la fenotoina e il fenobarbitale, riducono l’assorbimento dell’acido folico, di conseguenza si possono riscontrare anemia da carenza di acido folico; riducono a livello intestinale l’assorbimento di acido folico che viene introdotto con la dieta sotto forma di macro-complessi che di conseguenza non possono essere scissi. Un’altra conseguenza è una sindrome fetale da fenitoina la quale diventa particolarmente tossica, perciò l’utilizzo di questo farmaco deve essere effettuato con molta cautela nei neonati, perché non essendo questi in grado di metabolizzare adeguatamente, delle carenze in questo caso degli enzimi, fanno sì che i neonati diventino apatici e poco responsivi.

Ci sono dei farmaci che stimolano il metabolismo della fenitoina e possono ridurne l’efficacia. 9

Interazioni della fenitoina con altri farmaci: la fenitoina essendo un inibitore enzimatico come i fenobarbiturici e la carbamazepina, riduce l’attività dei cortisonici; ha funzioni parziali sugli antiaritmici e sugli anticoncezionali.

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