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Conferência – Hipotálamo e Hipófise (Patrícia, 14/08) Eixo hipotálamo-hipófise-glândula. GH é o hormônio do crescimento, cujas alterações raramente causam síndromes – como a acromegalia, por aumento da produção. Há também a fácies de acromegalia por ingestão de GH, comum de lutadores de MMA. Hormônio: substância química, liberada por uma célula com potencial de promover alterações em outra célula (alvo) ou na própria célula. O maior tecido endócrino do organismo era o adiposo, hoje, é considerado o muscular. A principal função dos hormônios é manter a homeostase – manter o equilíbrio do meio interno; além disso, modulam o comportamento; reprodução, desenvolvimento e crescimento. Homeostase:     

Balanço de água e eletrólitos (ADH  DC, fluxo, força cardíaca) Balanço energético (anabolismo e catabolismo) Temperatura corporal Pressão arterial Ritmos biológicos

Os hormônios podem ser produzidos por glândulas ou células/tecidos (ex: célula G no estômago). Principais glândulas: hipófise, tireoide, paratireoide, adrenal, pâncreas, gônadas. Complexo hormônio/receptor  alta especificidade  sinalização  efeito.  Ação hormonal     

Autócrina  ação em si própria (o hormônio vai para o meio extracelular e se liga a receptores na própria célula) Parácrina  modular a célula próxima (extracelular) Endócrina  célula distante (corrente sanguínea) Neuroendócrina  neurônio que deposita seus produtos hormonais na corrente sanguínea (ex: neurohipófise) Neurotransmissora  através de neurotransmissores (entre neurônios; neurônio/músculo), através da fenda sináptica.

A ação dos hormônios ocorre em picos, devido ao potencial de regulação coordenado pela quantidade de hormônio disponível e do efeito final. Por exemplo, se há muito hormônio X disponível, a produção deste cai, e posteriormente aumenta para retornar ao equilíbrio (entre receptores e hormônios). Isso pode ocorrer pela própria diminuição da secreção como por redução da quantidade de receptores. Os receptores de hormônios se regulam para cima (up-regulation) ou para baixo (down-regulation), dependendo da quantidade de hormônio disponível. Se tiver muito hormônio, diminui a quantidade de receptores (down-regulation) e vice-versa. Se os hormônios não forem secretados em picos, não consegue produzir seus efeitos na célula-alvo. Isso porque a concentração constante dos hormônios impede seus efeitos, sendo necessário ter picos. Mecanismo de ação:  

Complexo hormônio-receptor gera segundos mensageiros Segundos mensageiros ativam sinais de transdução: o Abrir ou fechar canais; o Modular enzimas ou proteínas.

Tipos de hormônios: 

Proteínas e polipeptídeos – maioria hidrossolúvel (insulina, glucagon, TRH, CRH, GnRH, GHIH, GH, TSH, ACTH, FSH, LH, ADH, ocitocina, calcitonina, PTH)

Meia-vida muito curta (2 a 5 minutos). São sintetizados como pré-pró-hormônios no RER, podendo ser armazenados em vesículas no CG por serem proteicos. Normalmente são solúveis e não precisam de proteínas transportadoras. Não atravessam a membrana. Normalmente, seus receptores estão na membrana e ativam segundos mensageiros (que alteram a atividade celular). 

Derivados de aminoácidos – maioria hidrossolúvel (derivados da tirosina: catecolaminas, tiroxina T3; derivados de triptofano: melatonina)

Têm mecanismos diferentes dos demais hormônios. Precisam de carreadores sanguíneos, porém também existem livremente no plasma. Conseguem ser armazenados por longos períodos (ex: no coloide). 

Esteroides e derivados de ácidos graxos – maioria lipossolúvel (progesterona, estradiol, testosterona, cortisol)

Derivados do colesterol, sintetizados no REL. Não podem ser armazenados dentro das células pois são lipossolúveis, atravessando as membranas plasmáticas. Por serem lipossolúveis, necessitam de proteínas específicas (albumina, principalmente). Têm meia-vida mais longa. Seus receptores são intracelulares (citoplasmáticos ou nucleares), ativando diretamente o DNA. RETROALIMENTAÇÃO NEGATIVA: Quando há muito hormônio na corrente sanguínea, a produção e secreção desse mesmo hormônio é diminuída. Ou quando há pouco hormônio na corrente sanguínea, sua produção e secreção é aumentada. Podem responder a outros estímulos que não a concentração do próprio hormônio (exemplo, paratormônio responder à concentração de cálcio). Podem ainda responder à concentração de outros hormônios (ex. prolactina x estrogênio/progesterona) e vários outros estímulos mecânicos (ex: estiramento).  Hipófise Estímulos externos (do ambiente) provocam a liberação de certos hormônios para que haja uma ação específica. Esses estímulos são enviados via neurônios aferentes sensitivos, principalmente das sensações (audição, visão, olfato, tato, paladar). Logo, deve existir ligação entre SN e endócrino. A hipófise está localizada abaixo ao nervo supra-óptico, ou seja, é bastante estimulada pelo visual (claroescuro). Possui 3 regiões: adeno, neuro e intermediária. Funções: homeostasia, coordena os trabalhos entre sistema nervoso e sistema endócrino, ligando estímulos nervosos às ações hormonais. Produz hormônios que regulam: crescimento, reprodução e metabolismo, que têm origens na adeno-hipófise (evaginação do ectoderma oral  bolsa de Rathke) e neuro-hipófise (neuroectoderma  a partir do diencéfalo). Ambas se reúnem e são encapsuladas, com constituintes e funções diferentes. Vascularização: sistema porta-hipotalâmico-hipofisário  permite que pequena quantidade de hormônio hipotalâmico chegue em quantidade suficiente para produzir efeitos na hipófise (trato hipotálamohipofisário).

 Adeno-hipófise Pars distalis. É revestida por cápsula fibrosa e constituída por cordões parenquimatosos circundados por fibras reticulares, envolvendo também capilares sinusóides fenestrados. Células que apresentam afinidade por corantes são chamadas cromófilas (basófilas e acidófilas), ao contrário das cromófobas. 

Acidófilas  maior abundância. São de dois tipos, somatotróficas e mamotróficas.

o Somatotróficas (30 a 40%): núcleo central, Golgi desenvolvido, mitocôndrias pequenas e arredondadas, RER abundante e numerosos grânulos de secreção. Secretam GH, sendo estimuladas pelo SRH e inibidas pela somatostatina. GH não apresenta glândula-alvo. o Mamotróficas (3 a 5%): células individualizadas, aumento do Golgi durante a lactação. Contêm prolactina, inibida durante a gravidez pelos altos níveis de estrogênio e progesterona. Número de células mamotróficas aumenta após o nascimento. Ao final da amamentação, os grânulos são degradados e as células mamotróficas excedentes regridem. A liberação de prolactina pelas células é estimulada pelo PRH e oxitocina e inibida pelo PIF. 

Basófilas  coram-se em azul. Estão localizadas na periferia da pars distalis. São três subtipos, corticotróficas, tireotróficas e gonadotróficas. o Corticotróficas (20%): são arredondas ou ovoides, com núcleo excêntrico e poucas organelas. Secretam hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e hormônio lipotrófico (LPH), e secreção é estimulada pelo hormônio liberador de corticotrofina (CRH). O ACTH estimula as células da suprarrenal a liberar seus produtos de secreção. o Tireotróficas (3 a 5%): no interior dos cordões parenquimatosos. Contêm grânulos de TSH, cuja secreção é estimulada pelo TRH e inibida pela presença sérica de T3 e T4. o Gonadotróficas (3 a 5%): arredondadas, com abundante RER, mitocôndrias e Golgi desenvolvido. Secretam FSH e LH. A secreção é estimulada pelo GnRH.

 Hipófise intermediária Células cromófobas não têm muita função nos humanos. São importantes em animais que mudam de cor de acordo com o ambiente. Mulheres grávidas apresentam maior número dessas células, podendo adquirir manchas na pele. Tumor nesse local podem provocar mudança de cor na pele. É formado por um epitélio cubico que secreta MSH.  Controle da Hipófise A secreção de praticamente todos os hormônios hipofisários é controlada por sinais hormonais ou nervosos, originados do hipotálamo. Além disso, o hipotálamo recebe informações de várias áreas do SNC (níveis de eletrólitos, hormônios plasmáticos, controle do SNA)  é o centro da homeostase do cérebro. Pode ser regulada, também, por mecanismos de retroalimentação. Os principais hormônios (fatores) de liberação e inibição são os seguintes:       

Hormônio de liberação do TSH (TRH); Hormônio de liberação da corticotrofina (CRH); Somatotrofina (SRH) ou GHRH  estimula liberação de GH; Hormônio inibidor de GH (GHIH); Hormônio de liberação da gonadotrofina (GnRH)  estimula LH e FSH; Hormônio de liberação da prolactina (PRH); Fator de inibição da prolactina (PIF).

Três tipos de alça de inibição (feedback negativo):   

Alça ultracurta  inibição pelo primeiro hormônio (do hipotálamo). Inibe primariamente o hipotálamo e indiretamente a hipófise e glândula-alvo; Alça curta  inibição pelo hormônio da hipófise, que pode inibir o hipotálamo e/ou a própria hipófise; Alça longa  inibição pelo hormônio da glândula-alvo, que pode inibir o hipotálamo e/ou a hipófise e/ou a própria glândula-alvo.

Hormônios hipofisários:      

TSH  tireoestimulante (estimula produção de T3 e T4) ACTH  adrenocorticotrofico (glico-corticoides, estimula a adrenal) FSH  hormônio folículo estimulante (estimula a secreção de estrogênio e o crescimento folicular na mulher; estimula formação de espermatozoides no homem) LH  hormônio luteinizante (estimula a ovulação do folículo maduro, formação do corpo lúteo e secreção de progesterona na mulher; estimula secreção de testosterona no homem). GH  hormônio do crescimento (estimula crescimento das células e tecidos do corpo) PRL  prolactina (desenvolvimento das mamas, secreção láctea)

 Hipófise posterior Não possui células secretoras de hormônios, apenas liberam hormônios produzidos pelo hipotálamo. Axônios amielínicos de células neurossecretoras, cujos corpos celulares situam-se nos núcleos supra-ópticos e paraventriculares do hipotálamo, entram na hipófise posterior e terminam na vizinhança dos capilares. Estes axônios formam o trato hipotálamo-hipofisário e constituem a parte principal da hipófise posterior. As células neurossecretoras dos núcleos supra-ópticos e paraventriculares sintetizam dois hormônios: vasopressina (hormônio antidiurético, ADH) e oxitocina. Hipotálamo é sensível a mudanças da osmolaridade  induz secreção de ADH pela hipófise, que aumenta a quantidade de água no organismo. Ocitocina: feedback positivo (o aumento da concentração do hormônio induz a mais liberação do hormônio) ejeção láctea e durante parto. Acredita-se que a secreção seja de estímulo à dor (sucção e contração durante o parto) ou mecânico (dilatação do períneo).

Hormônio do Crescimento (GH) Principais funções:    

Crescimento e desenvolvimento. Envelhecimento (diminuição dos níveis de GH. Não pode administrar GH pois este está relacionado a incidência de câncer) Metabolismo  promove lipólise e aumento da massa magra muscular (anabólico) Reprodução  não se sabe exatamente os mecanismos, porém, 70% dos anões (deficientes em GH) não são férteis e os pigmeus (deficientes em fator de crescimento semelhante à insulina) não conseguem de reproduzir

É proteico e tem meia-vida muito curta, cerca de 5 minutos. Possui receptor específico, com 2 sítios de ligação ao hormônio. É secretado em picos. Fisiologicamente, a melhor hora para secreção do GH é o sono profundo (não REM). Outros fatores para a secreção: exercício físico, puberdade (estiramento e hormônios sexuais estimula GH), idade (pico na puberdade), diminuição da glicemia (jejum intermitente gera picos maiores do GH), aumento de aminoácidos e ácidos graxos, T3, glicocorticoides (estimula GH experimentalmente, porem crianças que tomam demoram mais para crescer), hormônios sexuais. Todas as células têm receptores para GH, porém age principalmente em tecido adiposo, músculo e fígado. Células cartilaginosas têm receptor para GH, quando estimuladas, se organizam e promovem a proliferação e diferenciação de células, gerando crescimento dos ossos (em adição, os hormônios tireoidianos promovem organização celular da placa epifisária). GH aumenta a deposição de proteínas no musculo, elevando síntese proteica. Também promove lipólise, aumentando disponibilidade de ácidos graxos como fonte de energia, em detrimento de carboidratos.

Sono e jejum são os principais reguladores da produção de GH, além dos mecanismos de feedback. Os primeiros regulam a produção de GHRH pelo hipotálamo, que estimula as células somatotróficas da hipófise a produzir e secretar GH. O outro mecanismo de regulação inclui o feedback negativo de alça curta e ultracurta (não tem longa pois o GH não tem glândula alvo). Além disso, algumas substâncias estimulam o GHIH (inibidor de GH) e outras o inibem. GHRH pode ter efeito inibitório sobre a sua própria produção pelo hipotálamo (ultracurta). O aumento de GH também pode diminuir a produção de GHRH e, consequentemente, do próprio GH (alça curta). A regulação de GHIH depende de outros hormônios, não sendo autorregulado ou regulado por GH. O fator de crescimento semelhante à insulina (somatomedina) também tem ação sobre o crescimento, e é produzido pelo fígado, estimulado pelo GH na presença de uma enzima especifica (pigmeus não tem essa enzima). A somatomedina também é capaz de realizar feedback negativo  seu aumento estimula o GHIH, diminuindo a secreção de GH (feedback de alça longa). Acredita-se que o GH promova diferenciação celular, e a somatomedina promova tanto diferenciação como multiplicação celular....