Isosteria e bioisosteria PDF

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Isosteria e bioisosteria Gli isosteri sono molecole o ioni che possiedono lo stesso numero di atomi e lo stesso numero di elettroni di valenza nella stessa disposizione. Essi hanno dunque caratteristiche chimico-fisiche molto simili; le caratteristiche che generalmente sono comuni: densità, viscosità e conducibilità termica; la proprietà che generalmente è diversa è la polarità. Legge di Grimm (o legge dello spostamento dell’idruro): l’aggiunta di un idrogeno ad un atomo conferisce all’aggregato la proprietà dell'atomo successivo nella tavola periodica. Tra questi aggregati, chiamati pseudoatomi, esiste una relazione di isoelettricità. Dal momento che molti isosteri mostrano maggiore somiglianza più per le proprietà biologiche che per quelle chimico-fisiche, si ha il concetto di isostero non classico o bioisostero. Esempi di isosteria classica Derivati ossazolidindionici Derivati idantoinici Mostrano attività antipilettica simile.

Esempi di isosteria non classica GABA(principale neurotrasmettitore inibitorio del SNC dei mammiferi) Isoguvacine (agonista del recettore GABAa) THIP (agonista del recettore GABAa con una preferenza per la subunità δ)

Esempio di bioisostero Uracile 5-FU (antitumorale)

Analisi dei parametri chimico-fisici nelle modifiche bioisosteriche (o isosteriche) 1) Parametri strutturali (sterici): utile quando la molecola deve mantenere una determinata geometria. Imipramina Cloropromazina

2) Parametri elettronici: utili per determinare la qualità dell’interazione ligando-recettore o ligandoenzima; parametri: effetti induttivi e mesomerici, polarizzabilità, pKa, capacità di formare legami a H. Analoghi dell’Adrenalina Agonisti βadrenergici pKa: 9,6 pKa: 9,1 Il sostituente metilsolfonammidico ha un’acidità paragonabile al gruppo -OH fenolico, esempio di bioisosteria. 3) Parametri di solubilità: utile quando si attenziona l’ADME. Il bilancio idrofilia e lipofilia ha un ruolo importante. La sostituzione di un gruppo -CF3 con -CN porta ad avere un analogo effetto elettronattrattore, ma -CN è più idrofilo; se si vuole aumentare la lipofilia, occorre aggiungere gruppi alchilici. Modifiche isosteriche e bioisosteriche - Sostituzione di atomi o gruppi monovalenti

Cloramfenicolo, Tiamfenicolo. (Antibiotici)

- Sostituzione di atomi o gruppi bivalenti

(Analgesici)

- Sostituzione di atomi o gruppi trivalenti Desimipramina, Nortriptilina, Protriptilina. (Antidepressivi triciclici)

- Equivalenti di anello Fenbenzammina, Tripelennamina. (Antistamici)...