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III/ Les grands axes endocrinens 1. Les systèmes hypothalamo-hypophysaire Cf. page 3 poly L’hypothalamus se situe derrière le nerf optique et devant les pédoncules cérébraux. Il est donc possible d’extraire l’hypothalamus. Juste au-dessus de l’hypophyse, on a l’hypothalamus.

L’hypophyse est composée de deux parties :  La posthypophyse ou la neurohypophyse  L’antéhypophyse ou adénohypophyse Elles sont totalement différentes puisque dans la posthypophyse on va trouver des capillaires et des fibres nerveuses alors que dans l’antéhypophyse on va trouver des cellules endocriniennes et des capillaires. Au niveau de la posthypophyse, on a une artère qui arrive et qui aidé des capillaires va permettre à une veine de repartir. Pour l’antéhypophyse, une artère va émettre une sorte d’anse à la base de l’hypothalamus et vont ensuite partir vers l’antéhypophyse pour émettre un capillaire et une veine. La région située à la base de l’hypothalamus est nommée éminence médiane. Récapitulatif :  Cœur – artère – capillaire – veine – cœur : système classique qui dessert tous les organes.  Artère – capillaire – vaisseaux (veine porte) – capillaire – veine – cœur : ici on a deux capillaires en série. Une veine porte est un vaisseau qui relie deux capillaires en série. Dans l’organisme, on trouve des veines portes à deux niveaux :  Entre le foie et l’intestin  Entre l’hypothalamus et l’hypophyse Il va y avoir des échanges au niveau des capillaires. Dans la posthypophyse, il n’y a pas de veine porte ! 11

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Dans l’hypothalamus, on a différents noyaux. Un noyau, en neurobiologie, correspond à un regroupement de corps cellulaire de neurone.

  

Le noyau supraoptique :situé au-dessus du chiasma Le noyau paraventriculaire : situé en plein milieu de l‘hypothalamus Le noyau parvocellulaire : les neurones auront des petits corps cellulaires contrairement aux deux précédents

2. La neurohypophyse et l’hormone antidiurétique (ADH) Historique des recherches :  1895 : quand on injecte des extraits de neurohypophyse chez un animal, on a deux effets qui apparaissent : effet antidiurétique et effet vasoconstricteur (hypertension).  1950 : Vincent du Vigneaud (biochimiste) a isolé un facteur et l’a caractérisé. A partir d’un extrait de neurohypophyse, il a isolé un peptide de 9 acides aminés (ne pas connaitre la séquence : C – Y – F – Q – N – C – P – R – G – NH2). C’est une hormone antidiurétique ou vasopressine.  Expérience (page 7 poly) : on a injecté de la BSA et de la vasopressine. L’animal va se mettre à fabriquer des anticorps contre la vasopressine. On injecte à la chèvre des anticorps anti-lapin avec un fluorochrome qui va permettre de détecter l’endroit où se fixe l’anticorps. On a ainsi pu détecter ou se situé la vasopressine. En regardant les cerveaux, on a vu apparaitre dans les corps cellulaires de noyaux de la fluorescence ce qui signifie que la vasopressine est fabriquée à ces endroits : en particulier dans le noyau supraoptique. Les corps cellulaires émettent des axones qui vont se jeter dans la neurohypophyse. La vasopressine est donc libérée dans le sang au niveau de la neurohypophyse : c’est donc une hormone fabriquée par un neurone. C’est la première neurohormone qui a été découverte. Une neurohormone est une substance fabriquée par un neurone et libéré dans le sang.

On a, depuis lors, déterminé le gène qui codait pour ce peptide ( cf. page 9 poly).C’est une protéine composée de 164 acides aminés. Le début de la protéine s’appelle le peptide signal (voir TD). Ce peptide signal va par la suite être éliminé. Après la vasopressine, on a un double d’acide aminé basique (lysine – arginine) : cela est un signal de coupure possible pour des enzymes que l’on appelle des prohormoneconvertase, se sont des enzymes trypsine like. Il reste juste une glycine en trop qui est un signal d’amidation par l’enzyme PAM (Peptidylglycin α amidating mono-oxygénase).La fonction amide permet une protection contre les carboxypeptidases présentes dans le sang. Mode d’action de l’ADH : 12

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Cette hormone possède 3 sous-types de récepteurs, tous de type RCPG :  V1 : il est situé sur les vaisseaux et est responsable de l’effet vasopresseur de l’hormone  V2 : il est présent sur le néphron (unité fonctionnelle du rein) et est responsable de l’effet antidiurétique  V3 : il est présent dans l’antéhypophyse Effet antidiurétique : Unité fonctionnelle du rein (Néphron) :

La première étape de ce néphron est une étape de filtration de sang :seul 20% du sang est filtré. Au bout du tuyau on a formé l’urine. Après l’étape de filtration, on a une réabsorption. Le néphron est un système vascularisé. La concentration sanguine qui arrive au niveau du rein est en moyenne de 300 mosmol/L. Le liquide qui va ressortir à une concentration de 150 mosmol/L. L’urine primitive descend dans le tube collecteur. Ce tube a la capacité d’être plus ou moins perméable à l’eau. Cela dépend de l’hormone antidiurétique. On a un gradient de concentration avec en haut du tube une concentration de 300 mosmol/L et en bas du tube 1200 mosmol/L : on parle de gradient cortico-papillaire. Si le tube devient perméable à l’eau, on va assister à un passage de l’eau du moins concentré au plus concentré. Au fur et à mesure que le liquide descend du tube, l’eau s’échappe et le liquide se concentre donc pour se mettre à la même osmolarité que le liquide présent dans l’interstitium. Chez l’Homme : Concentration de l’urine Débit urinaire Zoom sur le schéma précédent :

Tube imperméable 150 mosmol/L 1 L/h

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Tube perméable 1200 mosmol/L 10 mL/h

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Les cellules épithéliales ont une membrane apicale imperméable à l’eau etde nombreuses vésicules de sécrétionportant à leur surface une protéine particulière : l’aquaporine. L’aquaporine est un canal à eau. On trouve des récepteurs à l’ADH (V2) couplé à une protéine Gs (ce sont donc des RCPGs). L’ADH présent dans le sang va se fixer sur V2 provoquant l’activation d’AMPc et par la suite la PKA. La PKA va provoquer la fusion des vésicules avec la membrane apicale des cellules. On va voir apparaitre sur cette membrane des canaux à eau qui n’existait pas avant. Grâce à cela, de l’eau va pouvoir entrer dans la cellule et repartir dans le sang. Contrôle de la sécrétion d’ADH : Lorsqu’on manqued’eau, on va avoir moins de volume de liquide au niveau des vaisseaux par exemple. Trois types de récepteur pourraient être impliqués dans la régulation de la sécrétion d’ADH :  Barorécepteur : hypotension  Volorécepteur : baisse de volume (sang)  Osmorécepteur : concentration du sang, augmentation de la concentration On a mis en évidence dans le CNS des osmorécepteurs sensible à l’osmolarité du liquide céphalorachidien (équivalent du sang au niveau cérébral).

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Quand on boit beaucoup d’eau, le foie gonfle. On a mis en évidence un phénomène réflexe entre le foie et les neurones de l’hormone ADH : quand le foie gonfle il inhibe les neurones à l’ADH.

L’urine varie entre 150 mosmol/L et 1200 mosmol.L. Quand on a 150 mosmol.L, on a une urine abondante. Si on augmente ADH, on va contracter les vaisseaux puisqu’on manque d’eau.

3. L’ocytocine Au cours de se travaux, De Vigneau a isolé un autre peptide : CYIQNCPLG-NH2. Ce peptide ressemble à la vasopressine : c’est l’ocytocine. On a détecté le gène de ce peptide, il est situé sur le même chromosome que la vasopressine.

On aurait le même gène ancestral qui se serait dupliqué au cours de l’évolution, conduisant à deux gènes différents : le gène de l’ocytocine et le gène de l’ADH. Le précurseur de l’ocytocine est fabriqué dans les mêmes noyaux que celui de l’ADH : les noyaux supraoptiques et noyaux paraventriculaires. Une partie des neurones émettent des projections dans la neurohypophyse. L’ocytocine déclenche les contractions des muscles utérins pendant les accouchements. Juste avant l’accouchement, on a donc un pic d’ocytocine. L’ocytocine a un rôle important au niveau cérébral. Une partie des neurones de l’ocytocine émettent des projections dans le système nerveux central. On sait que c’est un facteur qui augmente la sociabilité, empathie, instinct maternel.

FIN DU PROGRAMME DE REVISION DU PARTIEL 15

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4. Les axes passant par l’antéhypophyse a. L’antéhypophyse On a 5 types de cellules endocrines :  Cellule gonadotrope : fabrique LH (2 sous-unité αβLH) et FSH (2 sous unité αβFSH)  Agit sur gonade  Cellule thyréotrope : fabrique TSH (2 sous unité αβTSH)  Agit sur la thyroïde  Cellule corticotrope : fabrique ACTH  Agit sur la glande cortico-surrénale  Cellule somatotrope : fabrique GH (hormone de croissance)  Agit sur tissus et le foie  Cellule à prolactine : fabrique prolactine responsable de la fabrication de lait maternel  Agit sur la glande mammaire Chez les mammifères, ces cellules sont sous le contrôle de l’hypothalamus grâce à des neurohormones libéré au niveau de l’éminence médiane qui atteignent l’antéhypophyse par la veine porte. b. L’axe thyréotrope La thyroïde (niveau primaire) : Elle est située à l’avant de la trachée. Elle est constituée de 2 lobes. Chez l’homme, elle fait entre 25 et 40g. Juste à l’arrière de la thyroïde, on trouve 4 glandes parathyroïdes. Ces glandes fabriquent la parathormone, hormone qui joue sur la calcémie : concentration de calcium dans le sang. C’est une hormone hypercalcémiante (voir TD). La thyroïde est constituée de follicules sphérique qi font entre 0,1 et 0,3 mm de diamètre. Les follicules sont constitués d’une couche de cellule : les thyréocytes. A l’intérieur de la sphère, on a une substance que l’on appelle la colloïde. Dans la thyroïde, on a des cellules C qui représente uniquement 1%. Les cellules C fabrique une hormone : la calcitonine. Cette hormone a l’effet opposé de la parathormone : elle a un effet hypocalcémiante.

Cf. Page 10 poly Plus la thyroïde est active, plus la colloïde a tendance à disparaitre. 16

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Biosynthèse des hormones thyroïdiennes et leur contrôle :

L’iode sert au niveau de la thyroïde uniquement. 1/ Incorporation de l’iode grâce à un système de transport actif grâce au sodium. Grâce à ce transport actif, les concentrations d’iode dans la cellule sont 20 à 100 fois supérieures à celle du sang. Ce transporteur est composé de 12 domaines transmembranaires : on l’appelle la pompe à iode. On a des inhibiteurs compétitifs :  Thiocyanate SCN  Perchlorate ClO42/ La synthèse d’une protéine : la thyroglobuline. Cette protéine est synthétisée au niveau du réticulum endoplasmique. Elle va passer dans l’appareil de golgi, et va être sécrété dans des vésicules de sécrétion. Cette protéine contient énormément de tyrosine. 3/ Cela se passe à l’interface membrane – colloïde. On assiste à l’organification de l’iode : on met de l’iode dans une molécule organique. Ce processus est possible grâce à la thyroïde peroxydase (enzyme). 2 I- + H2O2  2 I + 2 OHL’iode ainsi formé va pouvoir s’inséré dans la thyroglobuline.

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Si deux iodes vont être greffés : on appelle cela des diiodotyrosine. Si un iode va se greffer : on appelle ça monoiodotyrosine. A la suite de cela, on va assister à une condensation interne. L’hydroxyle va s’attaquer au noyau aromatique. Il y a donc deux grandes possibilités :

4/ En cas de besoin, la colloïde va être incorporé grâce au pseudopode. Cette colloïde va alors fusionner avec des lysosomes. Ces derniers vont cliver la protéine (thyroglobuline), ce qui va générer les hormones thyroïdiennes :  La T3 : triiodothyronine  T4 : tétraiodothyronine ou thyroxine La T4 est majoritaire et provient de la première forme (celle à 90%). On la trouve sous cette forme :

5/ La sécrétion : les vésicules sont en attente, elles seront libérées dans le sang après avoir reçu un signal.

Transport, conversion, temps de demi-vie des hormones thyroïdiennes : Les hormones thyroïdiennes sont transportées dans le sang grâce à une protéine sérique qui a pour nom : thyroxin-binding- globulin. Les globulines sont des protéines fabriquées par le foie. Le fait qu’elles soient transportées par ces protéines a plusieurs conséquences :  Cela les protège des protéases plasmatiques

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Les protéines échappent à la filtration rénale : en effet, la T4 va pouvoir rester dans le sang au lieu d’être filtré et éliminé.

En conséquence, leur temps de demi-vie va être assez grand :  T4 : 5-7 jours  T3 : 1-3 jours NB : le temps de demi-vie correspond au temps que met la moitié de la T4 (par exemple) à disparaitre.

Cela s’effectue dans le sang grâce à une enzyme qui est une monodésiodase (elle est localisée sur la paroi des vaisseaux). Finalement, la T4 est une sorte d’hormone de stockage qui sera au fur et à mesure convertie en T3.

Contrôle de la synthèse de la sécrétion des hormones thyroïdiennes : Le niveau secondaire correspond à l’antéhypophyse. On s’intéresse particulièrement aux cellules thyréotropes qui fabriquent la TSH (hormone). Cette TSH va contrôler ces cellules grâce à un récepteur RCPGs. Ce RCPGs est situé sur les thyréocytes. La TSH va se fixer sur ces récepteurs. Cela va engendrer :  La synthèse protéique  Activation de l’incorporation d’iode  Activation de l’organification de l’iode  Activation de l’incorporation de la colloïde  Activation de la sécrétion Chez les mammifères, on a en plus l’hypothalamus : c’est le niveau tertiaire. On a une neuro-hormone : TRH (thyrotropin Releasing Hormone). Cette TRH possède un récepteur de type RCPGq situé sur les cellules hypophysaires. On va pouvoir tracer l’axe thyréotrope :

Dans l’hypothalamus, on a les neurones a TRH qui vont aller agir sur les cellules thyréotropes et sur les thyréocytes. Cet axe peut être complété avec un rétrocontrôle négatif sur la synthèse de TRH et de TSH.

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Effet des hormones thyroïdiennes sur l’organisme et chez les vertébrés : Dysfonctionnement : Hyperthyroïdie : augmentation du métabolisme.  Perte de poids  Transpiration  Nervosité  Tachycardie  Exophtalmie Les causes :  Autonomie de la thyroïde  (Nodule)  Maladie de Basedow (auto-immune) : l’organisme fabrique des AC dirigé contre les récepteurs de la TSH. Ces AC vont activer ce récepteur (il mime le rôle de la TSH). La cellule va donc être constamment activée. On dose la T4 plasmatique : elle va être plus élevée que la normale. On dose également la TSH plasmatique : elle va être moins élevée que la normale. Médicament antithyroïdien : (pas à connaitre)  PTU  MMI  Thio-urée Ces substances sont des réducteurs qui empêchent l’oxydation de l’iode par la thyroïde peroxydase (inhibition de cette enzyme). Hypothyroïdie :  Gain de poids  Léthargie  Souvent froid Les causes :  Déficit d’iode alimentaire  Crétinisme : développement du cortex et du cervelet chez l’enfant L’hypothyroïdie est caractérisée par de concentration de T4 très base et de TSH très élevé. Cela peut être associé à des goitres lié à une suractivité de la thyroïde. Les hormones thyroïdiennes provoquent la métamorphose chez les amphibiens : passage de têtard à grenouille. Mécanisme d’action des hormones thyroïdiennes : Ce mécanisme d’action passe par un récepteur intracellulaire. C’est une protéine à 3 domaines.

Le premier domaine est un domaine d’activation de la transcription. Le deuxième domaine est un domaine de liaison à l’ADN. Le troisième domaine est un domaine de liaison à l’hormone. Les hormones thyroïdiennes vont donc se lier sur le 3ème domaine. La T3 a une meilleure affinité que la T4. Il y a deux types de récepteur aux hormones thyroïdiennes :  Récepteur α : le gène de ce récepteur se situe sur le chromosome 17  Récepteur β : le gène de ce récepteur se situe sur le chromosome 3 Leur mécanisme d’action sont les mêmes, c’est uniquement la distribution qui varie. Ce sont des récepteurs intranucléaires liés constitutivement à l’ADN. 20

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Les récepteurs au hormones thyroïdiennes sont lié à l’ADN, dans une position qui se situe à peu près à -100 et -200 paires de base (donc situé en amont du gène). Ce récepteur va réprimer le gène qui est en aval. On a regardé les séquences sur lesquels se fixent ces récepteurs : ce sont les séquences TRE (thyroïde hormone response element : donc élément sensible aux hormones thyroïdienne). Il existe plusieurs séquences TRE : – AGGTCA TGACCT – – TCCAGT ACTGGA – C’est une séquence symétrique : c’est ce qu’on appelle un palindrome. On pourra donc faire des boucles et prendre cette forme :

Pour l’instant le gène est réprimé par les récepteurs. Lorsque les hormones thyroïdiennes vont rentrer dans le noyau, elles vont s’associé aux récepteurs.

L’hormone T3 se lie au récepteur, en conséquent le gène va être activé. Il va donc être transcrit et on aura des ARNm. Dans le génome, tous les gènes possédant des séquences TRE seront potentiellement régulés par cette hormone. Néanmoins, dans les tissus on s’aperçoit qu’uniquement certains gènes seront modulés. Au niveau du génome, de l’ADN sera plus ou moins mis en évidence. En fonction du tissu, certaines zones de l’ADN ne seront pas accessibles et d’autre mis en évidence : les zones accessibles seront modulées. Tous les tissus ne répondent pas de la même façon aux hormones thyroïdiennes. Les hormones thyroïdiennes exercent donc un effet génomique : l’effet va avoir une latence de plusieurs heures, ce n’est pas un effet immédiat.

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