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Warning: TT: undefined function: 32Parcial IPatología. Estudio de los cambios estructurales, bioquímicos y funcionales que tienen lugar en las células, los tejidos y los órganos afectados por la enfermedad. Los cuatro aspectos básicos del proceso patológico son: Etiología. Causa de la enfermedad (ge...

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Parcial I Patología Patología. Estudio de los cambios estructurales, bioquímicos y funcionales que tienen lugar en las células, los tejidos y los órganos afectados por la enfermedad. Los cuatro aspectos básicos del proceso patológico son: • •

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Etiología. Causa de la enfermedad (genéticos y adquiridos). Patogenia. Secuencia de episodios celulares, bioquímicos y moleculares que sucede a la exposición de las células o los tejidos a un agente lesional. Cambios morfológicos. Se correlacionan con las alteraciones estructurales en células o tejidos características de una enfermedad o diagnósticas de un determinado proceso etiológico. Alteraciones funcionales y manifestaciones clínicas. Las consecuencias finales de los cambios genéticos, bioquímicos y estructurales en células y tejidos son anomalías funcionales que generan las manifestaciones clínicas de la enfermedad (síntomas y signos) y condicionan su progresión (evolución clínica y pronóstico).

Adaptaciones. Respuestas funcionales y estructurales reversibles a los cambios en los estados fisiológicos y a ciertos estímulos patológicos, frente a los cuales desarrollan estados nuevos, aunque de equilibrio alterado, en los que la célula consigue sobrevivir y mantener su función. Lesión celular. Se da cuando los límites de la respuesta adaptativa se superan, o si la célula se expone a un agente lesivo o estrés sin nutrientes necesarios, o esta mutada. Muerte celular. Resultado final de la lesión celular progresiva.

ADAPTACIONES DEL CRECIMIENTO Y LA DIFERENCIACION CELULAR Adaptación. Cambio reversible en respuesta a cambios registrados en el entorno. •

Hipertrofia Hipertrofia. Aumento del tamaño de la célula (ej: hipertrofia ventricular). Puede ser: o Fisiológica Fisiológica. Por aumento de la demanda funcional o estimulación por parte de hormonas y factores de crecimiento (culturistas, embarazo). o Patológica Patológica. Hipertensión arterial, válvulas defectuosas.

La hipertrofia se debe a la mayor producción de proteínas celulares o a un cambio de las proteínas contráctiles. Hiperplasia Hiperplasia. Aumento del número de células en un órgano o tejido en respuesta a un estímulo. Solo en células con capacidad de división. Es resultado de una proliferación de células maduras inducida por factores de crecimiento. Puede ser: Fisiológica. Por acción de hormonas o factores de crecimiento, sucede cuando se necesita aumentar la capacidad funcionar o necesita un aumento compensatorio por lesión o resección. Ej: proliferación de epitelio glandular de mama en la pubertad, regeneración hepática, o médula ósea. o Patológica. Por acciones excesivas o inapropiadas de hormonas o factores de crecimiento que actúan sobre células diana. Puede dar lugar a proliferaciones cancerosas. Ej: tumor hipofisiario, ginecomastia, hiperplasia prostática benigna (nodular, glandular, epitelial), hiperplasia de glándulas endometriales. o

La función normal de la célula requiere un equilibrio entre las demandas fisiológicas y los limites impuestos por la estructura → homeostasis Homeostasis. Estado de equilibrio de una célula que es capaz de satisfacer sus demandas fisiológicas.

Clasificación de hiperplasia en endometrio Hiperplasia simple, aquellas donde hay aumento de las glándulas endometriales, pero sin cambios a nivel celular. Simple con atipia. Aumento de glándulas, pero aún hay separación entre tejido glandular y hay cambios celulares (núcleo retraído, irregulares, cromatina en granos de sal y pimienta).

Consecuencias de metaplasia: cambios displásicos (ej: cáncer cervicouterino). Displasia: cambios a nivel celular. Núcleo de contorno irregular y cromatina grumosa con células que están proliferando de manera atípica, además de aumento o disminución de su tamaño. Se respeta la membrana basal. Al romperse esta → neoplasia.

Compleja sin atipia. Ya no hay separación entre las glándulas y no hay cambios celulares.

Determina que una lesión sea reversible o irreversible:

Compleja con atipia. Ya no hay separación entre glándulas y cambios a nivel celular.

Lesión reversibl reversible. e. Denota cambios patológicos que pueden volver a la normalidad si se elimina el estimulo o si la causa de la lesión es leve. Sus rasgos son:

La hipe hiperplasia rplasia es una respuesta característica a ciertas infecciones víricas como en VPH, ocasionando verrugas cutáneas (epitelio hiperplásico). •

Atrofia Atrofia. Reducción del tamaño de un órgano o tejido por disminución de las dimensiones y el número de células. Se divide en fisiológica y patológica. Ejemplo de fisiológica: notocordio y conducto tirogloso, útero después del parto. La patológica puede ser por: o Falta de actividad. o Pérdida de inervación. o Disminución del riego sanguíneo. o Nutrición inadecuada. o Pérdida de estimulación endócrina. o Presión.

La atrofia es consecuencia de la disminución de la síntesis de proteínas y del aumento de su degradación en las células. La síntesis proteínica se reduce al hacerlo la actividad metabólica. La degradación de las proteínas celulares se produce por la vía de la ubicuitinaproteosoma. •

Metaplasia Metaplasia. Cambio reversible en el que un tipo celular diferenciado es reemplazado por otro tipo de células (ej: esófago de Barret, pasa de epitelio escamoso a epitelio cilindrico con células caliciformes caliciformes, metaplasia cervical, ya que su epitelio columnar cambia a escamoso).

La metaplasia es consecuencia de una reprogramación de células madre, diferenciándose y siguiendo una nueva vía. Esta diferenciación es producida por señales de citocinas, factores de crecimiento y componentes de la matriz extracelular en el medio de las células.

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Fosforilación oxidativa reducida, disminución de ATP, edema celular y alteraciones en mitocondrias o citoesqueleto.

Irreversible. Cuando los factores estresantes superan la capacidad de adaptación de la célula (más allá de un punto sin retorno) y denota cambios patológicos permanentes, que causan la muerte celular. 4. Muerte celular. Se produce sobre todo a través de dos patrones morfológicos: ❖ Necrosis. Enzimas lisosómicas entran al citoplasma y digieren a la célula, su contenido sale al EEC y provoca inflamación. El más frecuente. Hay tumefacción de la célula, coagulación de proteínas, desnaturalización de proteínas, rotura de organelos celulares y de la membrana celular. Hay un infiltrado inflamatorio agudo. (núcleos pignótico → se tiñe MUY azul, citoplasma eosinófilo). Siempre patológico. ❖ Apoptosis. Cuando el ADN o las proteínas de la célula resultan dañadas de forma irreversible, la propia célula se da muerte por este proceso. Hay disolución nuclear, fragmentación de la célula sin pérdida completa de la integridad de la membrana y eliminación rápida de los residuos celulares. Condensación y fragmentación de la cromatina. Hay una inflamación mínima.. Los cuerpos apoptóticos son fagocitados por macrófagos. No se asocia necesariamente a lesión celular, interviene en funcionales normal normales. es.

Causas de lesión celular ❖ Restricción de oxígeno. Hipoxia, puede ser por reducción del flujo sanguíneo o isquemia,

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oxigenación inadecuada de la sangre por insuficiencia cardiorrespiratoria y disminución de la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre. Agentes físicos. Traumatismos mecánicos, temperaturas extremas, cambios de presión, radiación, descargas eléctricas. Sustancias químicas y fármacos. Agentes infecciosos. Microorganismos (virus, bacterias, parásitos, helmintos, hongos). Reacciones inmunológicas. Por enfermedades autoinmunes o reacciones normales a agentes externos. Alteraciones genéticas. Defectos genéticos, carencia de proteínas funcionales, acumulación de DNA dañado o proteínas mal plegadas. Desequilibrios nutricionales. Carencias proteínicocalóricas, de vitaminas. Anorexia nerviosa, o exceso de colesterol y obesidad.

Alteraciones morfológicas en la lesión celular

Lesión reversible. Edema celular (la célula no es capaz de mantener la homeostasis de iones y líquidos) y cambio graso (vacuolas lipídicas en citoplasma).

Necrosis Su aspecto morfológico es consecuencia de la desnaturalización de las proteínas intracelulares y de digestión enzimática de la célula lesionada. Las células necróticas muestran: ❖ Aumento de la eosinofilia por pérdida de ARN citoplasmático y por proteínas desnaturalizadas.

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Aspecto homogéneo más vítreo. Aspecto vacuolizado y apolillado. Figuras de mielina (masas de fosfolípidos). Dilatación de mitocondrias. Cambios nucleares por fragmentación de ADN, de tres tipos: o Cariólisis. La Basofilia de la cromatina se disipa. o Picnosis. Retracción nuclear y aumento de la Basofilia, cromatina condensada. o Cariorrexis. El núcleo picnótico sufre fragmentación.

Patrones de necrosis tisular ✓ Coagulativa. Tejido afectado con textura firme. Desnaturalización de proteínas y enzimas (no hay proteólisis de células muertas). Las células necróticas son fagocitadas por leucocitos. Área localizada → infarto. ✓ Licuefactiva. Digestión de las células muertas, masa viscosa líquida. Material necrótico → pus (leucocitos muertos). En infecciones bacterianas y fúngicas. ✓ Caseosa. En infección tuberculosa. Blanquecino y disgregable. Acumulación de células fragmentadas y residuos granulares → granuloma. ✓ Gangrenosa. Extremidades que pierden irrigación, necrosis coagulativa. En la gangrena húmeda se nota de tipo licuefactiva por enzimas degradativas bacterianas y leucocitos atraídos. ✓ Fibrinoide. En reacciones inmunitarias que afectan vasos. Inmunocomplejos en paredes arteriales + fibrina extravasada = fibrinoide (rosa, amorfo). ✓ Grasa. Destrucción de grasa (liberación de lipasas pancreáticas) → pancreatitis aguda, hay enzimas pancreáticas en cavidad peritoneal.

Mecanismos de lesión celular Dependen de la naturaleza, gravedad y duración de la lesión. Las consecuencias de la lesión celular dependen del tipo, el estado y la adaptabilidad de la célula afectada (polimorfismo genético). Lesión celular → distintos mecanismos bioquímicos:

❖ Disminución del ATP ATP. Lesiones hipóxicas y químicas. Reducción del aporte de oxígeno y nutrientes, el daño mitocondrial y las acciones de ciertos tóxicos.

Daño irreversible en membranas mitocondriales y lisosómicas → necrosis ❖ Daño mitocondrial. Por incremento del Ca+ o especies reactivas de oxígeno o carencia del oxígeno. 3 Consecuencias: 1. Poro de transición de la permeabilidad mitocondrial. Se pierde potencial de membrana → insuficiencia de fosforilación → ↓ ATP → necrosis. Ciclofil Ciclofilina ina D. 2. Fosforilación oxidativa anómala → forma radicales libres. 3. Las mitocondrias secuestran proteínas proapoptóticas (citocromo C y caspasas) y su permeabilidad hace que salgan al citosol. ❖ Flujo de entrada de ca calcio lcio y pérdida de la homeostasia d de e calcio. Calcio intracelular permanece secuestrado en las mitocondrias y RE. Isquemia y toxinas producen su liberación y su entrada del EEC. El ↑ de Ca+ induce lesión por varios mecanismos: ➢ Apertura de poro de transición de permeabilidad mitocondrial (↓ ATP). ➢ Activa fosfolipasas, proteasas, endonucleasas y ATPasas. ➢ Se activan caspasas → apoptosis.

❖ Acumulación de radicales libres derivados del oxígeno (estrés ox oxidativo). idativo). Lesiones químicas y por radiación, isquemia, enjevecimiento celular y muerte celular (fagocitos). El ↑ de especies reactivas de oxígeno (ERO) provoca estrés oxidativo. Los ERO son producidos por neutrófilos y macrófagos en respuestas inflamatorias. ➢ Generación de radical radicales es libres. Por: ▪ Reacciones redox en procesos metabólicos normales. ▪ Absorción de energía radiante. ▪ En leucocitos activados en la inflamación. ▪ Metabolismo enzimático de sustancias químicas exógenas o fármacos. ▪ Metales de transición. ▪ Óxido nítrico. ➢ Eliminación de radica radicales les libres. Son inestables y se descomponen espontáneamente. O por: ▪ Antioxidantes. ▪ Hierro y cobre unidos a proteínas de reserva y transporte. ▪ Enzimas inactivadoras (catalasas, superóxido dismutasas, glutatión peroxidasa. ➢ Efectos patológicos d de e radicales libr libres. es. ▪ Peroxidación lipídica en membranas.

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Modificación oxidativa de proteínas. Daña sitios de actividad de enzimas, facilita degradación proteosómica de proteínas mal plegadas. Lesiones del ADN. Roturas en cadenas simples o dobles de ADN, entrecruzamiento y formación aductos.

Los radicales libres no inducen solo necrosis, sino también apoptosis. En dosis “normales” desarrollan importantes funciones fisiológicas.

❖ Defectos en la permeabilidad de las membranas. Pérdida de permeabilidad selectiva de las membranas, común en lesión celular (menos apoptosis). ➢ Debido a: ▪ ERO. ▪ Síntesis de fosfolípidos reducida. Por defectos en función mitocondrial o hipoxia, ↓ ATP. ▪ Incremento de la degradación de fosfolípidos. Por activación de las fosfolipasas dependientes de calcio. Hace que se acumulen productos de degradación lipídica, que ejercen un efecto detergente sobre las membranas. ▪ Anomalías citoesqueléticas. Por activación de las proteasas con el aumento del calcio citosólico. Esto, agregándole edema, aumenta probabilidad de estiramiento y rotura de la membrana. ➢ Consecuencias del dañ daño o en las membra membranas. nas. ▪ Daño en membrana mitocondrial. Se abre poro, disminuye ATP, libera proteínas proapoptóticas. ▪ Daño en membrana plasmática. Pérdida del equilibrio osmótico, aflujo de líquido y iones, contenido celular, pérdida de metabolitos, agotamiento de reservas de energía. ▪ Lesión en membranas lisosómicas. Se liberan enzimas al citoplasma (ARNasas, ADNasas, proteasas, fosfatasas, glucosidasas), activa hidrolasas ácidas. Célula muere por necrosis. ❖ Daños del ADN y la lass proteínas. Hay mecanismos reparadores cuando la lesión aún es moderada. Si el daño ya es muy grave, se induce la apoptosis. Debido a proteínas mal plegadas, fármacos, radiación, estrés oxidativo. •

Lesión reversible e irreversible. El punto de no retorno a partir del cual el daño es irreversible se determina con dos fenómenos: o Incapacidad para revertir la disfunción mitocondrial (falta de fosforilación oxidativa y generación de ATP). o Trastornos pronunciados de la función de las membranas (escape de proteínas intracelulares y su paso a la circulación, concentración aumentada de estas proteínas).

Lesión Isquémica e Hipóxica Isquemia Isquemia. Lesión celular más común consecuencia de hipoxia inducida por reducción del flujo sanguíneo o del drenaje venoso. Afecta a la disposición de sustratos para la glucólisis. Provoca una lesión de células y tejidos más rápida y grave que la hipoxia. Mecanismos de lesión celular isquémica ↓ tensión de oxígeno → ↓ Fosforilación oxidativa y generación de ATP → ↓ ATP → Falla bomba de sodio, edema celular → Entra calcio → Hay pérdida de glucógeno y menos síntesis de proteínas → Citoesqueleto se dispersa, se pierden características ultraestructurales (microvellosidades) → Se observan figuras de mielina en citoplasma y EEC → Mitocondrias hinchadas, RE dilatado. Hay ↑ [agua, sodio y cloro] y ↓ [potasio]. En este punto, si se restablece el oxígeno el daño sigue siendo reversible. Si isquemia persiste hay tumefacción de mitocondrias, formación de figuras de mielina y edema de lisosomas. Hay respuestas protectoras para tratar el estrés por hipoxia, como el factor 1 inducible por hipoxia, que favorece la formación de nuevos vasos sanguíneos, estimula las vías de supervivencia celular y aumenta la glucólisis anaeróbica. Estrategia más útil en isquemia → inducción transitoria de hipotermia para reducir demandas metabólicas de las células.

Mecanismos de la apoptosis

Apoptosis Mecanismo de muerte celular inducida por un proceso de suicidio programado y regulado en el que las células que van a morir activan enzimas intrínsecas que degradan el ADN nuclear y las proteínas del núcleo y el citoplasma. Las células apoptóticas se fragmentan y forman cuerpos apoptósicos, cuyas membranas permanecen intactas, pero atraen a fagocitos. Estos restos son fagocitados antes de poder producir una reacción inflamatoria. Este proceso puede darse por causas fisiológicas o patológicas. Sirve para erradicar células no deseadas, envejecidas o perjudiciales.

Apoptosis → Consecuencia de la activación de caspasas. Las caspasas suelen estar como cimógenos (inactivas) y deben escindirse para activarse. La apoptosis se divide en: • •

Fase inicial. Se activan las caspasas. Fase de ejecución. Otras caspasas estimulan la degradación de componentes celulares esenciales.

La activación de las caspasas depende del equilibrio entre la producción de proteínas pro y anti apoptósicas. Hay dos vías para la activación de las caspasas.

Ejemplos de situaciones fisiológicas: ❖ Destrucción de células en la embriogenia. Implantación, organogenia, involución del desarrollo y metamorfosis. Involución de tejidos dependientes de hormonas ❖ tras supresió supresión n hormon hormonal al al. Como en la degradación de las cels. endometriales durante el ciclo menstrual. ❖ Pérdida de células en poblaci poblaciones ones con proliferación celular. Como lis linfocitos inmaduros de médula ósea y timo. ❖ Eliminación de linfocitos aautorreactivo utorreactivo utorreactivoss. ❖ Muerte de neutr neutrófilos ófilos en respuesta inflamatoria aguda. Ejemplos de situaciones patológicas: ❖ Afectación del ADN ADN. Radiación, hipoxia, fármacos antitumorales. ❖ Acumulación de proteínas mal plegadas plegadas. Por mutaciones en los genes o radicales libres. ❖ Muerte celular en infecciones vír víricas icas icas. Apoptosis inducida por el virus (adenovirus, VIH) o por respuesta inmunitaria del anfitrión (hepatitis vírica). ❖ Atrofia patológica en órganos parenquimatosos tras obstrucción. Páncreas, riñón. Cambios morfológicos y bioquímicos en la apoptosis

intrínseca Vía mitocondrial o intrín seca (principal)

Retracción celular, condensación de la cromatina, formación de vesículas citoplasmáticas y cuerpos apoptósicos.

1. ↑ permeabilidad de membrana mitocondrial y se liberan moléculas proapoptósicas (citoc citoc citocromo romo c). Su liberación esta controlada por familia de proteínas BCL2.

Fase de ejecución La vía de la caspasa 9 y de la caspasa 8 convergen en activar otras caspasas como la 6 y la 3, las cuales realizan múltiples funciones para terminar con la vida de la célula: •

2. Cuando DNA dañado o estrés en RE se activan BH3, y estas activan BAX y BAK, permiten liberación de proteínas mitocondriales a citoplasma. 3. Activación de cascada de caspasas (citocromo c). 4. Citocromo c se une a APAF-1 y forma apoptosoma. 5. El apoptosoma se une a la caspasa-9, la cual es la caspasa iniciadora fundamenta fundamentall de la vía mitocond mitocondrial. rial. 6. Se crea una cascada enzimática de caspasas. Smac/Diablo neutralizan las IAP (inhibidores de apoptosis). Vía de los receptores de muerte o extrínseca Mediada por un receptor con dominios intra y extracelulares (TNF). La porción intracelular se conoce como dominio de muerte, ya que activa caspasas. Es un receptor TNF de tipo 1 unido a una proteína FAS. Ligando del Fas (FasL) se expresa en linfocitos T autoantígeno o T citotóxicos

Se Liga con Fas del receptor de muerte

Receptor se une con otros receptores

Se activa un dominio de muerte conocido como FADD (dominio de muerte asociado al Fas)

FADD se une con la procaspasa 8 (inactiva)

Procaspasas 8 se unen entre sí y se activan

Cascada de caspasas de ejecución

Esta vía se puede inhibir con la proteína FLIP, la cual inactiva a la caspasa 8; esta proteína es expresada generalmente por genomas víricos.

Escinden al inhibidor de la ADNasa citoplasmática o Se degrada ADN o Fragmentan el núcleo

Eliminación de...