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Necroptosis

La vía de señalización necroptosis Necroptosis es una forma programada de necrosis o muerte de células inflamatorias. Convencionalmente, necrosis se asocia con la muerte celular no programada como resultado del daño celular o la infiltración de agentes patógenos, en contraste con, la muerte celular programada ordenada a través de apoptosis. El descubrimiento de necroptosis mostró que las células pueden ejecutar necrosis de una manera programada y que la apoptosis no es siempre preferible a la muerte celular necrótica. Además, la naturaleza inmunogénica de necroptosis favorece su uso en ciertas circunstancias, tales como ayudar a la orientación de los patógenos por el sistema inmunológico .Necroptosis está bien definido como un mecanismo de defensa viral, permitiendo que la célula de someterse a "suicidio celular" de una manera independiente de caspasas en presencia de inhibidores de caspasa víricos.] Además de ser una respuesta a la enfermedad, necroptosis también se ha caracterizado como un componente de las enfermedades inflamatorias tales como la enfermedad de Crohn, pancreatitis, y el infarto de miocardio

Apoptosis

Apoptosis, muerte celular apoptótica o muerte celular programada La apoptosis es una destrucción o muerte celular programada o provocada por el mismo organismo, con el fin de autocontrolar su desarrollo y crecimiento, está desencadenada por señales celulares controladas genéticamente. La apoptosis tiene una función muy importante en los organismos, pues hace posible la destrucción de las células dañadas, evitando la aparición de enfermedades como el cáncer, consecuencia de una replicación indiscriminada de una célula dañada.

Necrosis La necrosis (del griego: νεκρóς. Pronunciación: /nekrós/. Significado: 'cadáver') es la expresión de la muerte patológica de un conjunto de células o de cualquier tejido, provocada por un agente nocivo que causa una lesión tan grave que no se puede reparar o curar. Por ejemplo, el aporte insuficiente de sangre al tejido o isquemia, un traumatismo, la exposición a la radiación ionizante, la acción de sustancias químicas o tóxico(a)s una infección, o el desarrollo de una enfermedad autoinmune o de otro tipo. Una vez que se ha producido y desarrollado, la necrosis es irreversible. Es una de las dos expresiones morfológicas reconocidas de muerte celular dentro de un tejido vivo.

Autofagia La autofagia es un proceso catabólico altamente conservado en eucariotas, en el cual el citoplasma, incluyendo el exceso de orgánulos o aquellos deteriorados o aberrantes, son secuestrados en vesículas de doble membrana y liberados dentro del lisosoma/vacuola para su descomposición y eventual reciclado de las macromoléculas resultantes. Este proceso juega un papel esencial en la

adaptación al ayuno y a las condiciones ambientales cambiantes, a la remodelación celular durante el desarrollo y acumulación de orgánulos alterados hipergeneradores de especies reactivas de oxígeno (ROS) en las células en envejecimiento. Durante la autofagia se forman, como se ha dicho, vesículasde doble membrana llamadas autofagosomas que capturan matsmático y lo transportan hasta los compartimentos acídicos (vacuola en el caso de levaduras olisosomas en el caso de células de mamífero), donde son degradados por enzimas hidrolíticas. Una vez que los autofagosomas se ha fusionado con los lisosomas, las vesículas resultantes (ya de membrana simple) pasan a denominarse autolisosomas. En mamíferos, la autofagia es un evento constitutivo que regula crecimiento celular, desarrollo yhomeostasis. Mientras que en levaduras, la autofagia es inducierial citoplada bajo condiciones de estrés celular, tales como falta de nutrientes, incremento de temperatura o estrés oxidativo. Los estudios más recientes apuntan que la autafagia, además de constituir un proceso reparativo, está implicado en fenómenos de muerte celular. Estos fenómenos han sido denominados "procesos de muerte tipo II" (no apoptótica).

Inmuno Inmunosenescencia celular El modelo celular más ampliamente utilizado para el estudio de la apoptosis ha sido el linfocito de origen tímico (célula o linfocito T). El timo es un órgano linfoide primario que tiene como función fundamental la formación de linfocitos T. En las primeras etapas del desarrollo uterino (semanas 78), el saco vitelino forma linfocitos inmaduros que, vía el torrente sanguíneo, llegan a colonizar el timo (timocitos) que en esos momentos se está formando. La función de los timocitos es proliferar en un ambiente libre de antígenos y formar de esta manera linfocitos T maduros, reconocibles porque ya poseen en su superficie receptores específicos de estas células (receptor T). Las células T maduras abandonan el timo y van colonizando el resto de órganos linfoides y tejidos conjuntivos, donde ejercen una función de defensa frente a microorganismos invasores. Además vigilan la composición molecular del organismo y destruyen aquellas células que expresan mutaciones que pueden conducir a la formación de neoplasias. Lo que nos interesa resaltar del timo y de los linfocitos T son dos peculiaridades. En primer lugar, un aspecto importante referido a la maduración de los linfocitos T, es que la gran mayoría de ellos (95%) no cumplen los criterios biológicos de madurez inmunológica y entran en un proceso de apoptosis. Esto se debe a una selección negativa que impide la maduración de linfocitos T auto-reactivos. De esta manera se eliminan las células T que reconocen lo propio como extraño, patología que se encuentra en la base de las enfermedades autoinmunes. En segundo lugar, el timo es un órgano transitorio, pues, después de sembrar de linfocitos T nuestro organismo, llegada la pubertad comienza a degenerar (la llamada involución etaria) y va siendo sustituido por tejido conjuntivo y material graso de tal manera que en el adulto este órgano no es ya reconocible (Pantelouris, 1973). Algunos autores han señalado la desaparición del timo como el principio del envejecimiento. Las células T también envejecen, en el sentido de que su activación se vuelve más lenta y menos eficaz y la respuesta proliferativa al estímulo de la citoquina IL-2 está muy disminuida. Además unen

una proteína llamada FAS-ligando (FAS-L o LFAS) a la proteína FAS de la célula a destruir. FAS es una proteína transmembrana que sirve, por medio de su dominio externo, para informar a la célula de las variaciones en el microambiente extracelular. La activación de FAS induce el inicio de la apoptosis y los linfocitos T liberan perforinas que crean agujeros en la membrana de la célula a destruir. El proceso de envejecimiento repercute de forma importante en la calidad y cantidad de la respuesta inmune. Para activar la inmunidad celular, el antígeno es fagocitado y procesado por los macrófagos (Figura 6). El antígeno así procesado se incorpora a la membrana celular del macrófago ligado a proteínas del sistema HLA (sistema de histocompatibilidad), quien lo presenta al linfocito T. Estos macrófagos, llamados células presentadoras de antígenos activan a un subgrupo de células T vírgenes denominados CD4+ o linfocitos helper. Los CD4+ activados comienzan a liberar citoquinas y activan a linfocitos CD8+ citotóxicos que producen la lisis de las células afectadas, la bacteria intrusa, etc. Pasada la respuesta celular, algunos linfocitos que reconocen el antígeno nuevo que ha penetrado en el organismo quedan como centinelas ante posibles reentradas y se denominan linfocitos-T memoria (Figura 6). Con el envejecimiento, la capacidad proliferativa de los linfocitos va disminuyendo. Se ha visto que los linfocitos T derivados de neonatos tienen una capacidad mitótica de 52 divisiones, los de adultosjóvenes (20-30 años) alcanzan las 40 divisiones y aquellos de ancianos (70-90 años) sólo llegan a 32 divisiones (McCarron et al., 1987). La proliferación conduce al progresivo acortamiento de los telómeros (porciones más distales de los cromosomas) hasta un punto crítico de longitud mínima que conduce a la apoptosis. La medición de la longitud de los telómeros ha mostrado que los de las células CD4+ de los jóvenes tenían una longitud de 10-12 kb. Se considera que por debajo de 5 kb se ocasiona el suicidio celular (apoptosis). En este sentido tiene gran importancia el observar que los telómeros analizados de personas centenarias mostraron una longitud de 7,5 kb. Esta inusual longitud en los telómeros de los linfocitos de las personas centenarias ha sugerido que el mantenimiento de una adecuada actividad inmune es uno de los pilares que condiciona la longevidad como veremos más adelante. Respecto de los linfocitos T memoria, sabemos que persisten durante largo tiempo en nuestro organismo, pero no de manera indefinida. Esta duración se ha sugerido que es dependiente del antígeno que reconozcan y de las características y peculiaridades propias de la genética de cada individuo. El mantenimiento de la memoria inmunológica puede ser problemática en personas muy mayores, pero también en los jóvenes sometidos a estrés inmunológico crónico (tumores, infestación por parásitos, infecciones virales persistentes, etc.).

Inmunosenescencia humoral La inmunidad humoral se caracteriza por la participación de los linfocitos B que actúan frente a los antígenos con respuestas de producción de moléculas específicas denominadas anticuerpos (inmunoglobulinas). Pasada la respuesta de inmunidad humoral, quedan algunos linfocitos B memoria y células plasmáticas que se pueden reactivar ante la nueva entrada del antígeno que las programó. Se ha visto que con el envejecimiento se reduce la afinidad de los anticuerpos frente a los antígenos específicos. Además en las respuestas inmunes humorales que se producen en edades tardías se ha visto que se incrementa la cantidad de autoanticuerpos. Con el envejecimiento se va perdiendo la capacidad del organismo para renovar la población de linfocitos “vírgenes”, de tal manera que ante un antígeno nuevo existen pocas posibilidades de encontrar una célula capaz de interaccionar con él y desencadenar la respuesta de inmunidad. Del mismo modo también van disminuyendo las diversas poblaciones de linfocitos T y B memoria pues no son renovadas, fruto del envejecimiento celular. La capacidad de síntesis de anticuerpos está disminuida y lo mismo la de formación de nuevas inmunoglobulinas. La inmunosenescencia explica: ■

La reacción de hipersensibilidad retardada que ocurre en la piel de la personas mayores (Dworsky, et al., 1983).

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Que las personas mayores sean más sensibles a infecciones banales que las jóvenes (gripe, etc.).

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Que las vacunaciones en las personas mayores tengan menos éxito al no producir la inoculación de los antígenos la respuesta antigénica apropiada (vacuna antigripal, etc.).

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El incremento del número y malignidad de las neoplasias al permitir el sistema inmune por su envejecimiento la presencia y proliferación de células mutadas.

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Un decremento de las enfermedades autoinmunes.

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Por otra parte, una ventaja de la inmunosenescencia es el hecho de que los transplantes de tejidos u órganos son tolerados más fácilmente que en los jóvenes y son necesarias dosis más bajas de fármacos inmunosupresores para impedir el rechazo frente al nuevo injerto.

Un aspecto muy interesante respecto a la relación entre envejecimiento y respuesta inmune es el hecho observado en personas centenarias de que los parámetros citológicos y bioquímicos que marcan el estado del sistema inmune (ver capítulo de biomarcadores del envejecimiento) están en valores próximos a los encontrados en adultos de 40 años (Franceschi, et al., 1995). Este hecho explicaría de algún modo que el correcto funcionamiento del sistema inmune juega un papel fundamental en la longevidad, dadas las importantes acciones de este sistema en el mantenimiento de nuestra integridad....