Vía extrínseca de la apoptosis PDF

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■ Dado que la apoptosis actúa como oponente a la mitosis, es muy importante su relación con el ciclo celular. En el ciclo celular hay cuatro fases: mitosis, fase de control celularG1, síntesis de ADN (S) y fase de control G2.La apoptosis puede iniciarse en el tercio final de G1 para impedir que una célula dañada ingrese a la fase de síntesis de manera quelas mutaciones no se reproduzcan durante la replicación del ADN y en la fase G2 para impedir que las células que no hayan llegado a la madurez entren en mitosis. La vía extrínseca del receptor de muerte, como su nombre lo indica, comienza cuando los ligandos de muerte se unen a un receptor de muerte. Aunque se han descripto varios receptores de muerte, los más conocidos receptores de muerte son el receptor de TNF tipo 1 (TNFR1), y una proteína relacionada llamada Fas (CD95) y sus ligandos, TNF y Fas ligando (FasL), respectivamente. Estos receptores de muerte tienen un dominio de muerte intracelular que recluta a proteínas adaptadoras tales como el dominio de muerte asociado al receptor TNF (TRADD) y al dominio de muerte asociado a Fas (FADD), así como a cisteína-proteasas como las caspasas. La unión de un ligando de muerte a un receptor de muerte, resulta en la formación de un sitio de unión para una proteína adaptadora y el complejo completo de ligando-receptoradaptador se conoce como DISC (complejo de señalización que induce muerte). El DISC entonces, inicia el ensamblaje y activación de la pro-caspasa 8. La forma activada de la enzima, la caspasa 8, es una caspasa iniciadora, que inicia la apoptosis clivando otras caspasas ejecutoras o de río abajo. Algunos polipéptidos, que pertenecen a la familia del factor de necrosis tumoral (TNF), señalizan la muerte celular programada a través de la activación de receptores. La unión de uno de esos ligandos a su receptor genera la señal de apoptosis activando directamente las caspasas (20). La vía extrínseca de apoptosis comienza cuando el TNF y otros miembros similares como FasL se unen al receptor produciendo una trimerización del receptor y el reclutamiento de un complejo que contiene proteínas adaptadoras. Estas proteínas adaptadoras permiten la unión de la procaspasa 8 favoreciendo su autoactivación (fig. 3). Una vez activa, la caspasa 8 puede activar a otras caspasas posteriores (16) iniciando de esta manera una cascada de caspasas que conduce a la muerte celular. Además, la caspasa-8 puede también activar a un miembro pro-apoptótico de la familia Bcl-2 denominado Bid, Bid es uno de los miembros de la familia Bcl-2 que induce la apoptosis (21). Normalmente se encuentra en forma inactiva en el citosol, sin embargo, la ruptura por la caspasa-8 permite a Bid translocarse a la mitocondria, donde altera la membrana y libera el citocromo c al citosol. Esto conduce a la activación de la caspasa-9 amplificando aun más la cascada de caspasas que se inició por la activación directa de la caspasa-8 mediante los receptores implicados en la muerte celular (fig. 3). La vía del receptor TNF-R1 puede, aparte de conducir a la apoptosis, activar una vía de señalización, dependiente del factor nuclear kappa-B (NF-kappa-B), que conduce a la supervivencia de la célula. El NF-kappa-B es un factor que en situación normal se encuentra en el citoplasma de las células en estado inactivo debido a su unión con la proteína inhibidora Ikappa-B. La activación del receptor de TNF produce la fosforilación y degradación de Ikappa-B liberándose el NF-kappa-B que se transloca al núcleo activando distintos genes entre los que se incluyen inhibidores de caspasas...