Proef/oefen tentamen 3 April 2017, vragen PDF

Preview

Summary

Blok Fa-Ba105 Kinetiek van geneesmiddelenEindtoetsDatum, tijd en locatie van de toetsAanwijzingen: Vermeld op alle antwoordvellen duidelijk je naam, voorletter(s), studentnummer en tafelnummer. Leg je bewijs van inschrijving (collegekaart) en een geldig identiteitsbewijs op je tafel. Dit wordt direc...

Description

Blok Fa-Ba105 Kinetiek van geneesmiddelen

Eindtoets Datum, tijd en locatie van de toets

Aanwijzingen: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

8. 9.

10. 11.

12.

Vermeld op alle antwoordvellen duidelijk je naam, voorletter(s), studentnummer en tafelnummer. Leg je bewijs van inschrijving (collegekaart) en een geldig identiteitsbewijs op je tafel. Dit wordt direct na de start gecontroleerd. Schakel je mobiele telefoon uit en doe hem in je tas. De eerste 30 min mag je de zaal niet verlaten; dit om laatkomers de gelegenheid te geven alsnog deel te nemen. Blijf niet praten bij de uitgang; dit stoort de nog werkende studenten. In geval van vragen: hand opsteken. In geval van toiletbezoek gaat een surveillant mee tot aan de deur. Op de tafel ligt verder niets anders dan het uitgereikte materiaal, schrijfmateriaal, een liniaal en een rekenmachine (Casio-FX82-MS). Je kunt ook gebruik maken van de formules op de bijlage. Eventueel heb je ook de volgende gegevens nodig: bij de mens is de leverdoorbloeding ca. 80 liter/uur, de nierdoorbloeding ca. 60 liter/uur. Lees - voordat je begint - het gehele tentamen door en maak voor jezelf een tijdsindeling! De toets bestaat uit 10 vragen (4 open en 6 meerkeuze vragen op 5 pagina’s). Bij elke vraag staat vermeld hoeveel punten je maximaal kunt behalen. In totaal zijn 75 punten te behalen. Gebruik voor elke vraag een apart bijgeleverd antwoordvel. Vermeld bij berekende waarden altijd de juiste eenheden. Indien je een onderdeel van een vraag niet kunt beantwoorden, omdat je het antwoord nodig hebt van een eerder onderdeel, dat je niet hebt kunnen uitrekenen, ga dan uit van een zelf gekozen, verantwoord getal! Zodra de uitslag van de toets bekend is, wordt deze o.a. bekend gemaakt via Blackboard.

VEEL SUCCES !

EQUATIONS 1-compartment pharmacokinetics

intrinsic clearance (liver)

intrinsic clearance, transport (kidney)

hepatic clearance

glomerular clearance (kidney)

renal clearance

systemic clearance

elimination rate constant

elimination half-life

plasma concentration vs. time: 1 vascular administration

2 extravascular administration

Vraag1. (max. 18 punten) Erlotinib (Tarceva®) is een geneesmiddel dat bij de behandeling van verschillende vormen van kanker gebruikt wordt. Erlotinib is een reversibele remmer van het tyrosine kinase domein van de Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR). De farmacokinetiek van erlotinib is onderzocht in een gezonde vrijwilliger. Na een enkelvoudige orale toediening van een 250 mL suspensie die 150 mg erlotinib bevatte, werden de volgende plasmaconcentraties gemeten:

Tijd na toediening (uur) 0,25 0,5 1 2 4 6 8 12 18 24 36

Plasmaconcentratie (ng/ml) 442 649 757 703 583 534 381 269 191 118 36

A. Teken een correcte plasmaconcentratie-tijd curve van deze toediening van erlotinib. Teken tevens (op een nieuw papier) een correcte logaritmische plasmaconcentratietijd curve. (4 punten) B. Bereken de AUC0-36 van de toediening van erlotinib in deze vrijwilliger. (2 punten) C. Bereken de eliminatiesnelheidsconstante en de plasmahalfwaardetijd van erlotinib. Bereken vervolgens ook de totale AUC. (5 punten) D. Bereken de orale klaring en het verdelingsvolume van erlotinib in deze vrijwilliger. (5 punten) E. Leg duidelijk uit waarom het in dit geval gaat om het schijnbare verdelingsvolume en de klaring en waarom het niet mogelijk is om de ‘echte’ klaring en het ‘echte’ verdelingsvolume van erlotinib te berekenen? (2 punten)

Vraag 2. (max. 10 punten) Digoxine (Vd= 510 L, plasma-eiwitbinding 25%) en kinidine (Vd= 140 L, plasmaeiwitbinding 90%) zijn ritmestoornisremmers met een kleine therapeutische index , dat wil zeggen, de ondergrens van de concentraties waarbij de middelen werkzaam zijn ligt niet ver af van de ondergrens van de concentraties waarbij deze middelen levensgevaarlijke toxische effecten hebben. Kinidine verhoogt de plasmaconcentraties van digoxine. Een van de redenen hiervoor is dat wanneer digoxine en kinidine samen worden toegediend, het verdelingsvolume van digoxine KLEINER is dan wanneer digoxine alleen wordt toegediend. Geef (aan de hand van wat je weet t.a.v. hoe verdeling en verdelingsvolumes tot stand komen) een tweetal mogelijke verklaringen voor het feit dat het tegelijkertijd toedienen van kinidine het verdelingsvolume van digoxine kan verkleinen.

Vraag 3. (max. 15 punten) Diazepam wordt toegepast als hypnoticum, anxiolyticum, spierrelaxans en anticonvulsivum en wordt in de lever vrijwel volledig gemetaboliseerd. Een van de metabolieten, nordiazepam, wordt door het cytochroom P450 iso-enzym 2C19 gevormd. Dit enzym is onderhevig aan genetisch polymorfisme, waardoor er twee subpopulaties te onderscheiden zijn: die van de ‘poor metabolizers (PM)’ en die van de ‘extensive metabolizers (EM)’. In een populatie gezonde vrijwilligers is een farmacokinetische studie verricht met een dosering van 0,1 mg/kg, waarna gedurende 24 uur plasmamonsters werden genomen. In het bloedplasma blijkt 98-99% gebonden te zijn aan eiwitten. A. In plaats van plasmamonsters wordt soms ook gebruik gemaakt van speekselmonsters om farmacokinetische parameters te kunnen bepalen. Geef aan waarom het voor diazepam niet mogelijk is om een farmacokinetisch profiel met speekselmonsters te maken. Onder welke omstandigheden zou dit eventueel wel mogelijk zijn? Noem 3 voordelen van het nemen van speekselmonsters? (5 punten)

Vanuit de plasmaconcentratie-tijdcurve werden de volgende gemiddelde farmacokinetische parameters berekend:

AUC (ng*h/mL) Cl T (mL/h*kg) Vd (L/kg)

Poor metabolizers (PM) 2088 49 0,28

Extensive metabolizers (EM) 1412 74 0,26

B. Bereken op basis van bovenstaande gegevens de halfwaardetijden voor beide populaties. (3 punten) Na intraveneuze toediening van 0,15 mg/kg is opnieuw een plasmaconcentratie-tijdcurve bepaald. Hieruit werd een gemiddelde AUC over 24 uur berekend bij de PM groep 3665 ng*h/ml, bij de EM groep was deze 2952 ng*h/ml. C. Bereken de biologische beschikbaarheid. Geef 3 redenen waarom de biologische beschikbaarheid kan afwijken van 100%. (5 punten) D. Wat zijn de gevolgen van genetische variatie in biotransformerende enzymen voor de farmacotherapie? (2 punten)

Vraag 4. (max. 14 punten) Ma et al. (Drug Metab Disp 2005:33,489) beschreven in vitro exprimenten van het metabolisme van melatonine [I] met LC-MS/MS analyse (positieve ionisatie met electrospray).

A

Welke type reacties (fase-1 en/of fase-2) zijn de reacties A en B? Licht je antwoord toe. (3 punten)

B

Welke klasse van enzymen spelen waarschijnlijk een belangrijke rol bij deze reacties? (2 punten)

C

Voor melatonine [I] werd het geprotoneerde molecule met m/z 233 gevormd in de electrospray. Welke ionen (geef m/z-waarde geprotoneerde moleculen) werden dan door de metabolieten [II] en [III] gevormd? (2 punten)

Melatonine wordt voornamelijk uitgescheiden in de vorm van de reactieproducten [V] en [VI] D

Wat zullen dit waarschijnlijk voor metabolieten zijn? (4 punten)

E

Waar vindt hoogstwaarschijnlijk de uitscheiding van metaboliet plaats en waarom? Licht je antwoord toe. (3 punten)

Vraag 5 t/m 10 zijn meerkeuzevragen, slechts één antwoord is juist. Per vraag valt 3 punten te verdienen. Vraag 5. Voordat een geneesmiddel bij een patiënt kan werken dient het in voldoende hoge concentratie op de plaats van werking terecht te komen. Een eerste stap in dit proces, bij orale toediening, is absorptie. Wat is waar: A. Wanneer een stof in vaste vorm wordt toegediend zal een snellere absorptie optreden dan wanneer toediening in oplossing plaatsvindt. B. Die hoeveelheid geneesmiddel die na toediening in de algemene circulatie komt is uitsluitend afhankelijk van de absorptiesnelheid. C. De absorptiesnelheid beïnvloedt ligging en hoogte van de piek in de plasmaconcentratie-tijdcurve. D. Binding aan plasma-eiwitten beperkt de absorptiesnelheid van het geneesmiddel.

Vraag 6. Immunosupprine is een veel gebruikt immunosuppressief geneesmiddel bij orgaantransplantaties en bij de behandeling van autoimmuunziekten, zoals reumatoïde artritis. Mevrouw U.R., 50 jaar, 60 kg, wordt behandeld met immunosupprine. Uit farmacologische handboeken kunt je de volgende gegevens halen: F= 0,15 V= 20 mL/kg t1/2= 14 uur Welke orale dosis moet de arts mevrouw U.R. geven om na een eerste toediening een plasmaconcentratie van 4 mg/liter te bereiken? A. B. C. D.

0,08 mg/kg 0,53 mg/kg 0,72 mg/kg 5,0 mg/kg

Vraag 7. Welke factoren bepalen of een geneesmiddel renaal via glomerulaire filtratie in de urine kan worden uitgescheiden? A. B. C. D.

Molecuulgrootte en plasma-eiwitbinding Molecuulgrootte en lipofiliteit Lipofiliteit en plasma-eiwitbinding Lipofiliteit en ionisatiegraad

Vraag 8. Bij biotransformatie ontstaan meestal producten met een geringere vetoplosbaarheid. Welk van de volgende uitspraken is in algemene zin waar: A. Door de geringere lipoide oplosbaarheid accumuleren metabolieten in de lever. B. De geringere lipoide oplosbaarheid is uitsluitend het gevolg van de combinatie van een Fase I en Fase II metabolisme reactie. C. Metabolieten hebben door biotransformatie een groter verdelingsvolume en worden sneller door de lever in de gal uitgescheiden. D. Metabolieten hebben een kleiner verdelingsvolume en worden sneller door de nieren in de urine uitgescheiden.

Vraag 9. Geneesmiddelen worden voornamelijk in de dunne darm opgenomen, omdat: A. De meeste geneesmiddelen sterke zuren zijn en alleen bij in een milieu met hoge zuurgraad kunnen worden opgenomen. B. De verblijftijd in de dunne darm lang is. C. De meeste stoffen in de dunne darm oplossen. D. De meeste geneesmiddelen sterke basen zijn en alleen bij in een milieu met hoge zuurgraad kunnen worden opgenomen.

Vraag 10. Biologische beschikbaarheid is de fractie van de toegediende dosis die onveranderd in de algemene circulatie terecht komt, en kan door een hoog ‘first -pass’ effect nadelig worden beinvloed. Wat is een ‘first-pass’ effect? A. Geneesmiddelen die in de lever worden gemetaboliseerd en vervolgens via de gal in het darmlumen terechtkomen waar de darmflora ze weer hydrolyseert en de oorspronkelijke stof vrijkomt en weer wordt opgenomen. B. De inductie van microsomale enzymen waardoor er meer Fase I metabolisme plaatsvindt. C. Na opname in de darmen treedt biotransformatie in dunne darm en de lever voordat het geneesmiddel in de algemene circulatie komt. D. Het vertraagd vrijkomen van een geneesmiddel uit de toedieningsvorm....