Proef/oefen Tentamen, Vragen en Antwoorden - Rekentoets R-301 | Geneesmiddelopname PDF

Preview

Summary

Blok Fa301 Geneesmiddelopname Rekentoets R301 voorbeeld (duur: 2 uur) Gebruik voor elke vraag een apart antwoordvel. Vermeld op alle antwoordvellen duidelijk je naam, voorletters, inschrijfnummer, tafelnummer en vraagnummer. Zodra de uitslag van de toets bekend is, wordt deze via Blackboard bekend g...

Description

Blok Fa301 Geneesmiddelopname Rekentoets R301 - voorbeeld (duur: 2 uur) Gebruik voor elke vraag een apart antwoordvel. Vermeld op alle antwoordvellen duidelijk je naam, voorletters, inschrijfnummer, tafelnummer en vraagnummer. Zodra de uitslag van de toets bekend is, wordt deze via Blackboard bekend gemaakt. Lees voordat je begint de hele toets door en maak voor jezelf een tijdsindeling! Dit tentamen bestaat uit 4 vragen (op 3 pagina's). Maximaal te behalen punten: 10 punten voor vraag 1, 15 punten voor vraag 2, 20 punten voor vraag 3 en 25 punten voor vraag 4. Deze toets is een gesloten-boek toets, waarbij je gebruik kunt maken van een rekenmachine (zelf meenemen), let op de afronding. Je kunt ook gebruik maken van de formules op de bijlage. Eventueel heb je ook de volgende gegevens nodig: bij de mens is de leverdoorbloeding = ca. 80 liter/uur, de nierdoorbloeding = ca. 60 liter/uur . Het resultaat wordt als afzonderlijk resultaat voor de vaardighedenlijn “farmaceutisch rekenen” doorgegeven aan het Studiepunt; zelf vermeld je het resultaat in je portfolio. Deze vaardigheid is voldoende, indien tenminste 40 punten (van de 70) worden behaald. Vermeld bij berekende waarden altijd de juiste eenheden. VEEL SUCCES ! Vraag 1 (max. 10 punten) (gegevens ontleend aan Winter, Basic Clinical Pharmacokinetics, vijfde editie, uitgeverij Wolters Kluwer) Ethosuximide behoort tot de anti-epileptica en is een van de farmacologisch actieve stoffen die kan worden gebruikt bij patiënten met absences (petit-mal-aanval). Van ethosuximide zijn de navolgende farmacokinetische parameters bekend: F = 100%; Cl(kinderen) = 0,39 l/kg/dag; Cl(volwassenen) = 0,23 l/kg/dag; Vd = 0,7 l/kg; t1/2 (kinderen) = 30 uur; t1/2(volwassenen) = 50 uur; fu > 0,9. A

B

Bereken de fluctuatie (schommeling) in de plasmaspiegel van een kind (6 jaar, 23 kg) dat behandeld gaat worden met 250 mg ethosuximide verdeeld over 2 giften per dag als startdosering gedurende 2 weken. Na 2 weken wordt de dosering verhoogd naar tweemaal daags 250 mg. Zal deze doseringsverhoging leiden tot de gewenste therapeutische plasmaspiegel van 40-100 mg/l? Licht je antwoord toe.

Vraag 2 (max. 15 punten) Van de volgende middelen zijn de volgende leverklaringen bekend:

Hepatische klaring (ClH)

A

B

C

D

Geneesmiddel X Geneesmiddel Y

1400 mL/min 100 mL/min

Geneesmiddel Z

750 mL/min

Bereken de hepatische extractieratio voor deze drie geneesmiddelen. Geef van elk geneesmiddel aan of het een laag/intermediate/hoog extractie-geneesmiddel is. Ga er van uit dat de lever doorbloed wordt met een snelheid van 90 L/uur. Als het verdelingsvolume van geneesmiddel Y 60 L is, wat is dan de eliminatiehalfwaardetijd? Welke aanname moet je doen om deze halfwaardetijd uit te rekenen? Beargumenteer je antwoord. Bereken de intrinsieke klaring voor geneesmiddel Z.

Beredeneer wat er gebeurt met de hepatische klaring van alle drie de geneesmiddelen als de intrinsieke klaring verdubbelt. Verklaar je antwoord.

Vraag 3 (max. 20 punten)

(gegevens gebaseerd op Wunnapuk et al. Toxicol Letters 225 (2014) 467) 4-Chloro-2-methylphenoxyacetic acid (MCPA) is een herbicide en wordt o.a. in Sri Lanka veelvuldig wordt gebruikt bij de bestrijding van onkruid. Van MCPA is bekend dat het schadelijk effecten op de nieren kan veroorzaken. Wunnapuk et al. hebben het schadelijke effect op de nieren onderzocht in ratten door de renale klaring van creatinine te meten. In hun studie werd een MCPA-oplossing via een slangetje in de slokdarm van de ratten toegediend (gavage). De dieren kregen via deze methode 0, 40, 80, 200 of 400 mg/kg MCPA toegediend. De commercieel verkrijgbare stockoplossing MCPA bedroeg 500 g/l en werd verdund met water om de gewenste concentraties te verkrijgen. A

Een geschikt volume voor het toedienen van stoffen via gavage bij de rat is 1 ml. Met welke factor moet de commerciële stockoplossing MCPA worden verdund om de dosering van 400 mg/kg te verkrijgen. Ga bij de beantwoording uit van het gemiddeld gewicht van een rat van 225 g.

Gedurende diverse tijdsintervallen (0-8, 8-24 en 24-48 uur) werden urinemonsters verzameld en werd het volume aan urine gemeten. Tevens werd er aan het eind van het interval een bloedmonster genomen. In deze bloed- en urinemonsters werd o.a. de concentratie aan creatinine bepaald. In de tabel op de volgende pagina is een aantal gemeten parameters van controle dieren weergegeven, te weten: de concentratie van creatinine in de urine, de urineproductie en de concentratie creatinine in het plasma.

Periode van verzamelen

Concentratie creatinine in urine (mg/ml)

Urineproductie (ml/uur)

Concentratie creatinine in plasma (μg/ml)

0-8 uur 0,68 0,40 2,5 8-24 uur 0,60 0,75 2,5 24-48 uur 0,58 0,85 2,0 B Bereken de gemiddelde renale excretiesnelheid van creatinine in de controle dieren. C Welke concentratie aan creatinine verwacht je te meten in het plasma op t=4 uur, t=16 uur en t=36 uur? Licht je antwoord toe. D Bereken de gemiddelde renale klaring van creatinine in de controle dieren. E Volgens resultaten van de onderzoekers stijgt de plasmaconcentratie van creatinine door de behandeling met MCPA. Geef hiervoor een verklaring.

Vraag 4 (max. 25 punten) De internationale farmaceutische industrie is continu op zoek naar goede, nieuwe pijnstillers met zo min mogelijk bijwerkingen. Daarom wordt er veel tijd en geld aan dit onderzoek besteed. In een grote klinische studie werden de farmacokinetische parameters van een veelbelovende nieuwe pijnstiller onderzocht. Tijdens deze gecontroleerde studie werd dit middel ondermeer intraveneus toegediend aan een gezonde vrouwelijke vrijwilliger (35 jaar, lichaamsgewicht 65 kg). Deze vrouw ontving een intraveneuze dosis van 5 mg/kg lichaamsgewicht en de plasmaspiegels van het middel werden op verschillende tijdstippen na toediening nauwkeurig gemeten met behulp van een HPLC methode. De gemeten plasmaspiegels op de verschillende tijdstippen staan in onderstaande tabel vermeld.

Tijd (min) 10

Concentratie (μg/mL) 39,3

A B C D E F G

30 60

31,1 23,7

90 120

16,4 10,6

150

6,7

180

4,0

210 240 270

2,5 1,7 1,1

Teken een correcte tijd vs. plasmaconcentratie-curve op lineair grafiekpapier. Teken een correcte tijd vs. plasmaconcentratie-curve op semi-logaritmisch grafiekpapier. Bereken de eleminatieconstante, de C0 en de halfwaardetijd voor deze toediening van dit middel in deze vrijwilliger. Bereken de totale AUC met behulp van de trapezium-methode. Bereken de klaring van deze nieuwe pijnstiller in de vrijwilliger na de hierboven genoemde toediening. Bereken met behulp van twee verschillende formules het verdelingsvolume van dit middel in deze vrijwilliger. Wat zou je op grond van het hierboven berekende Vd voorspellen over de logP van dit mogelijk nieuwe geneesmiddel? Licht je antwoord toe.

Uitwerkingen voorbeeldtoets 1 Vraag 1 (max. 10 punten: 7;3)

A

F = 100%, Vd = 0,7 l/kg dus Vd = 0,7 x 23 = 16,1 l, ke = ln2/30 = 0,023 uur-1, D = 250/2 = 125 mg; tau = tweemaal daags = 12 uur Css,max = (FxD)/(Vdx(1-e-kextau)) = 1x125/(16,1x(1-e-0,023x12)) = 125/(16,1x(1-e-0,276)) = 125/(16,1x(1-0,758)) = 125/(16,1x0,241) = 125/3,88 = 32,2 mg/l Css,min = Css,maxxe-kextau = 32,2 x e-0,023x12 = 32,2 x e-0,276 = 32,2 x 0,758

B

= 24,4 mg/l Door verhoging dosering naar 250 mg tweemaal daags zal de Css,max en Css,min met een factor 2 verhogen. Css,max = 32,2x2 = 64,4 mg/l en Css,min = 48,8 mg/l. Dit houdt in dat zowel de minimale als de maximale plasmaconcentratie binnen het therapeutische interval (40-100 mg/l) valt.

Vraag 2 (max. 15 punten: 3;5;2;5) A

B

C D

EH is resp. 0,93 (X), 0,067 (Y) en 0,50 (Z) (berekend via EH = CLH/QH), en geneesmiddelen zijn dus resp. hoog, laag en intermediate extractie. (90 L/h = 1500 mL/min) Vd = 60 l; Clh = 100 ml/min = 0,1 l/min ke = Cltot/Vd. Aanname voor het gebruik van deze formule: Cltot = Clh. Er vindt dus geen renale klaring plaats. Indien dit wel het geval is, is de t1/2 korter. Ke = 0,1/60 = 1,667x10-3 min-1 dan t1/2 = ln2/ke = ln2/1,667x10-3 = 415,8 min = 6,9 uur CLint = (QxCLh)/(Q-CLh) = (1500x750)/(1500–750)) = 1500 mL/min = 90 l/uur Alternatief via CLint = (EHxQH)/(1-EH) Voor Geneesmiddel X (hoge extractie): verandering van CLint heeft nauwelijks effect. Voor Geneesmiddel Y (lage extractie): CLh verandert proportioneel met CLint verdubbeld. Voor Geneesmiddel Z (intermediate extractie): neemt toe maar niet proportioneel, moet opnieuw worden berekend (laatste wordt niet gevraagd!)

Vraag 3 (max. 20 punten: 5 keer 4) A

B

C

E

Rat weegt 225 g. Voor een dosering van 400 mg/kg: (400/1000)x225 = 90 mg per rat. Er moet dus 90 mg/ml worden toegediend. Concentratie 90 mg/ml = 90 g/l dus de stockoplossing moet met een factor 500/90 = 5,5 worden verdund. Rexc (0-8 uur) = hoeveelheid uitgescheiden creatinine/tijdsinterval = urinary flow rate x concentratie creatinine in urine = 0,40 x 0,68 = 0,272 mg/uur Rexc (8-24 uur) = 0,60 x 0,75 = 0,450 mg/uur Rexc (24-48 uur) = 0,493 mg/uur Rexc,gemid = (0,272+0,450+0,493)/3 = 1,215/3 = 0,41 mg/uur Creatinine is een afbraakproduct van de spieren en wordt glomerulair gefiltreerd. Het kan dus worden gebruikt als een maat voor de nierfunctie. Aangezien deze dieren niet behandeld zijn verwacht je dat de creatininespiegel in het bloed vrijwel stabiel is. Er kan dus worden aangenomen dat de creatininespiegel op t=4, t=16 en t=36 vrijwel constant is. D Clr = Rexc,gemid/Cmidpoint = 0,41/0,0025 = 162 ml/uur Uit de gegevens blijkt dat de plasmaconcentratie van creatinine stijgt door de behandeling met MCPA. MCPA heeft een schadelijk effect op de nieren en kan een afname van de nierfunctie veroorzaken. Creatinine wordt hoofdzakelijk glomerulair geklaard. Indien de creatinine niet goed geklaard kan worden, zal de creatininespiegel in het bloed hierdoor stijgen.

Vraag 4 (max. 25 punten: 2;2;6;5;3;4;3) A B

C Lineaire regressie op alle gemeten punten: y=-0,0141x + 3.9447, ke = 0,0141 min-1, C0 = e3,9447 = 51,66 = 51,7 μg/ml t1/2 = ln2/0,0141 = 49,148 = 49,15 min D min

conc

AUC

0

51,7

455

10

39,3

704

30

31,1

822

60

23,7

601,5

90

16,4

405

120

10,6

259,5

1.1 / 0.0141 + 3610 =

150

6,7

160,5

78.01 + 3610 = 3688.01 = 3688 g.min / mL

180

4

97,5

210

2,5

63

240

1,7

42

270

1,1

AUC 0-270 min : 3610 g.min/mL

AUC totaal = Ct / ke + 3610 =

AUC (niet trapezium !! Niet gevraagd !!!)

AUC = Co / ke = 51.7 / 0,0141 = 3666.666 = 3667 g.min / mL

E F G

Cl = D/AUC, D = 5 mg/kg = 5 x 65 = 325 mg Cl = (325 x 1000)/3688 = 88,124 ml/min = 88,1 ml/min = 5286 ml/uur = 5,2 l/uur Vd = Cl/ke = 88,124/0,0141 = 6249 ml = 6,26 l Vd = D/C0 = (325x1000)/51,7 = 6286 ml = 6,29 l Vd is klein waaruit blijkt het geneesmiddel voornamelijk zich bevindt in het hydrofiele compartiment. Hieruit volgt dat de LogP (verdeling octanol-water) negatief zou moeten zijn....