Title | Puberdade Precoce e Tardia |
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Course | Endocrinologia |
Institution | Universidade Estadual do Oeste do Paraná |
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Resumo dos tópicos apresentados na aula:
1. Introdução
2. Fatores de interferem a puberdade
3. Eventos do desenvolvimento puberal (sexo feminino e masculino)
4. Estadiamento de Tanner
PUBERDADE PRECOCE
1. Classificação da puberdade precoce
2. Varian...
Puberdade Precoce e Tardia Dra. Rajia Arantes Falavigna
INTRODUÇÃO Período de transição entre a infância e a vida adulta em que ocorre: A maturação gonadal (do ovário nas mulheres e do testículo nos homens); O aparecimento dos caracteres sexuais secundários; A aquisição das funções reprodutivas; Durante a puberdade, ocorrem dois eventos fisiológicos independentes: Adrenarca: maturação adrenal; Gonadarca: maturação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal.
SEXO FEMININO:
No sexo feminino, a puberdade se inicia a partir de pulsos de GnRH pelo hipotálamo levando a produção das gonadotrofinas (FSH e LH) pela adeno-hipófise; O LH leva a produção de andrógenos nas células da teca ovarianas – testosterona – que pela ação do FSH, nas células da granulosa, é convertido em estradiol; As células da granulosa são responsáveis também pela produção de inibina B; Tanto o estradiol quanto a inibina B são responsáveis pelo feedback negativo do GnRH no hipotálamo. A glândula suprarrenal é responsável pela produção de andrógenos – androstenediona, DHEA, progesterona e corticosteroides – que são convertidos em estradiol e estrona, no tecido adiposo (adipócitos), pela ação da aromatase.
SEXO MASCULINO: Puberdade começa a partir de pulsos de GnRH pelo hipotálamo estimulando a hipófise anterior a produzir gonadotrofinas (FSH e LH); LH atua nas células de Leydig estimulando a produção de testosterona; FSH atua nas células de Sertoli relacionada à espermatogênese e a produção de inibinas; Testosterona também possui papel na espermatogênese; Inibina e testosterona realizam o feedback negativo na adeno-hipófise.
FATORES QUE INTERFEREM A PUBERDADE A puberdade, além do controle do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, sofre interferências de outros fatores: Genética: determinados genes quando mutados podem levar à puberdade precoce; Nutrição: desnutrição e anorexia levam a um atraso puberal, ao passo que a obesidade pode acelerar o início da puberdade, principalmente no sexo feminino; Distúrbios metabólicos: além da obesidade (descrita acima), pacientes PIG apresentam atraso no desenvolvimento puberal; Ambiental: Estresse social pode levar ao desenvolvimento puberal precoce; Disruptores / desreguladores endócrinos: são substâncias químicas presentes em produtos industrializados (pomadas, sabonetes, detergentes, cosméticos, alvejantes, plásticos, latas, etc.) que se acumulam no organismo interferindo na produção/ação hormonal. A absorção pode ocorrer pela pele, VO e inalatória, líquido amniótico e através do leite materno; Estão relacionados ao aumento do CA de mama, diabetes, puberdade precoce, infertilidade, obesidade, alterações na glândula tireoide e anomalias no sistema reprodutivo; Para reduzir a exposição aos desreguladores endócrinos deve ser evitado o aquecimento de plásticos (no micro-ondas); lei que proíbe bisfenol em copinhos/mamadeiras infantis; evitar produtos com o número 7, 3 e bisfenol A na embalagem (preferir polipropileno, vidro ou aço inox); evitar uso de cosméticos e esmaltes em crianças (preferência para os “sem dibutil fosfato – DBP); evitar fragrâncias (possuem ftalatatos). EVENTOS DO DESENVOLVIMENTO PUBERAL SEXO FEMININO: 1. Aumento da velocidade de crescimento; 2. Telarca (surgimento do broto mamário); 3. Pubarca; 4. Menarca. OBS: O tempo entre a telarca e a menarca é em média de 2 a 3 anos. Além disso, em uma pequena porcentagem de meninas – principalmente na raça negra –, a pubarca pode vir antes da telarca. SEXO MASCULINO: 1. Aumento dos testículos;
2. Pubarca; 3. Aumento do pênis; 4. Aumento da velocidade de crescimento. ESTADIAMENTO DE TANNER O estágio da puberdade é classificado pelo Estadiamento de Tanner: SEXO FEMININO: classifica o grau de desenvolvimento mamário (M) e os pelos pubianos (P): Desenvolvimento Mamário: M1: sem tecido mamário palpável – “não tem mama”; estágio pré-pubere; M2: desenvolvimento do broto mamário dentro do contorno da aréola; M3: broto mamário passa dos contornos da aréola; M4: projeção areolar para fora (“vai para frente”); M5: aréola retorna para o contorno da mama, algumas vezes ficando somente a papila projetada para fora. OBS: Os estágios M2 e M3 correspondem ao pico de crescimento. OBS2: O tempo médio para passar de um estágio para outro é de 6 meses a 1 ano. OBS3: a aréola é “tudo – região circular pigmentada da mama” e a papila é a projeção. Desenvolvimento dos Pelos Pubianos: P1: pré-pubere; sem pelos; P2: pelos grossos e escuros nos grande lábios; P3: pelos começam a atingir o monte pubiano; P4: pelos adultos, preenchem o monte pubiano mas não se estendem até as coxas; formato de U; P5: pelos adultos, preenchem o monte pubiano que se estendem até as coxas; formato de V. SEXO MASCULINO: classifica o grau de desenvolvimento gonadal (G) e dos pelos pubianos (P): Desenvolvimento Gonadal: leva em consideração o volume dos testículos (avaliado pelo orquidômetro), as características da bolsa escrotal e do pênis; G1: pré-pubere; volume testicular de 1-2 ml; G2: 4-6 ml; o volume de 4 ml indica o início da puberdade no sexo masculino; G3: 8-10 ml; bolsa escrotal começa a ficar mais pendular; ligeiro aumento no comprimento do pênis; surgimento de pelos axilares e faciais; G4: 12 ml; bolsa escrotal pendular; genitália mais escurecida; aumento no crescimento e diâmetro do pênis; corresponde ao pico de crescimento; G5: genitália com padrão adulto; 15-25ml; alterações de voz. Desenvolvimento dos Pelos Pubianos: P1: pré-pubere; sem pelos; P2: alguns pelos na base do pênis; P3: pelos começam a aparecer na sínfise púbica;
P4: pelos preenchem a sínfise púbica; P5: pelos de padrão adulto.
Puberdade Precoce A puberdade pode ser dita precoce quando: Meninos: ocorre o aparecimento dos caracteres sexuais secundários antes dos 9 anos. Meninas: ocorre o aparecimento dos caracteres sexuais secundários antes dos 8 anos. CLASSIFICAÇÃO DA PUBERDADE PRECOCE: Variantes da Normalidade (não são consideradas puberdade precoce): Telarca Precoce Idiopática; Pubarca Precoce Idiopática; Puberdade Precoce Central: dependente de gonadotrofinas; Ativação precoce do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal; Puberdade ocorre na sequência normal tanto nos meninos quanto nas meninas; o que ocorre é um início precoce do pico de LH e FSH; Puberdade Precoce Periférica: independente de gonadotrofinas; Ocorre uma produção autônoma de esteroides sexuais (pelos ovários / testículos / adrenal, etc.). Não ocorre ativação do eixo HHG. Toda vez que estivermos frente a um caso de puberdade precoce, devem ser feitas três perguntas: 1. É um caso de puberdade precoce realmente ou uma variante da normalidade? 2. Caso seja um caso de puberdade precoce: central ou periférica? 3. Qual a etiologia?
Variantes da normalidade Telarca Precoce Idiopática
“Telarca precoce idiopática é telarca e mais nada”: sem outros sinais de puberdade – idade óssea e velocidade de crescimento são normais, não tem odor axilar, não tem pubarca...” Somente telarca! Geralmente ocorre antes dos 2 anos de idade; “Bebê nasce com o eixo hipotálamo-hipófise-gonadal estimulado pelos hormônios maternos durante a gestação, promovendo valores semelhantes ao de um adulto na dosagem sérica; Pode ocorrer até os 6-7 anos; Considerada uma “minipuberdade”; Valores caem até o 1º ano de vida e, em algumas crianças mais tardiamente até o 2º ano; FSH > LH – na puberdade real é ao contrário; Crianças podem ter uma regressão total da mama (mais observado) ou pode ocorrer uma manutenção da mama até a idade da puberdade fisiológica; 14-20% pode evoluir para puberdade precoce; Em geral não precisa de tratamento – só acompanha.
Adrenarca/Pubarca Precoce
“Só a adenarca/pubarca e mais nada”; Normalmente, a maturação da glândula adrenal ocorre entre 6-8 anos; Nessa fase ocorre um aumento dos androgênios puberais; DHEA-S > 40 μg/dl; Testosterona e 17OHP normais; Em algumas crianças essa maturação pode se associar com pubarca, aparecimento de pelos e odores axilares; Discreto avanço da idade óssea;
Sem outros sinais puberais; Associação com síndrome metabólica e SOP; OBS: Quando o DHEA-S está aumentado chama de adrenarca precoce. Quando não está aumentado o DHEA-S é denominada pubarca precoce idiopática. Sem necessidade de tratamento, somente de acompanhamento;
Puberdade Precoce Central
Maturação precoce do eixo HPTL-HPF-gonadal; Dependente de gonadotrofinas: LH e FSH altos; Padrão isossexual – segue a sequência da puberdade fisiológica, mas começa antes da idade; 1/5.000 - 1/10.000 (10 mulheres: 1 homem); Mulheres: geralmente idiopática; Homens: maior risco de lesão orgânica (tumores, ex: hamartoma hipotalâmico); Causas: Idiopática (familiar ou não-familiar); Secundária a tumores (astrocitoma, glioma óptico – ocorrem com frequência em crianças com neurofibromatose tipo 1 –, hamartoma hipotalâmico, craniofaringioma, epedimoma); Outras lesões do SNC (abscesso, encefalopatia, trauma, hidrocefalia, cisto de aracnoide, radiação, hemoterapia); Puberdade precoce combinada (secundária à puberdade precoce periférica, levando ao estímulo do eixo) – Sd. McCune-Albright, Hiperplasia Adrenal Congênita.
Hamartoma Hipotalâmico Malformação congênita com tecido nervoso, células gliais, neurônios produtores de GnRH; Não neoplásico, geralmente não crescem; Pode cursar com crises convulsivas de difícil tratamento – crises gelásticas (“parece que a criança está rindo”); Ocorre frequentemente em < 4 anos (10% Menino de 18 meses; LH 25; Testosterona 180 ng/dl; idade óssea dos casos); avançada de 4 anos. Geralmente tratamento clínico; Promove aumento do volume testicular e peniano, aceleração da velocidade de crescimento, hipertrofia muscular, aumento da idade óssea e alterações laboratoriais (gonadotrofinas e esteroides aumentados). OBS: Dosagens hormonais pré-puberes: LH < 0,3; testosterona < 18-20.
Puberdade Precoce Periférica
Secreção autônoma de esteroides sexuais sem ativação do eixo HPTL-HPF-gonadal – independente de gonadotrofinas; LH e FSH baixos; Isossexual (segue as características do mesmo sexo) ou heterossexual (corpo não segue o padrão de puberdade de acordo com o sexo genético – feminilização em meninos e virilização em meninas); Maturação sexual incompleta; Causas: Gonadais: Sd. de McCune Albright, testotoxicose familiar (mutação no gene do LH), tumores ovarianos, tumores das células de Leydig; Adrenais: Hiperplasia adrenal virilizante congênita; adenoma/carcinoma adrenal funcionante;
Tumores produtores de gonadotrofina coriônica; CNS: corioeptelioma, disgerminoma, teratoma, coriocarcinoma, hepatoma e teratoma; Outros: Hipotireoidismo primário, iatrogenia (uso de testosterona em gel pelos pais – abraça a criança).
Cisto Ovariano
Principal causa de PPP em meninas; Secretam estrógenos de forma transitória; “Geralmente vem com uma história de aumento de mama e depois diminuiu”; Podem causar sangramento vaginal e desenvolvimento mamário.
Tumores Ovarianos Podem gerar dor abdominal. OBS: Os cistos e os tumores ovarianos cursam com estradiol elevados (testosterona tbm), gonadotrofinas suprimidas e o diagnóstico pode ser feito pela US de pelve.
Síndrome Mccune Albright Ocorre uma mutação ativadora da subunidade alfa da proteína G - importante na ativação de diversos receptores hormonais. Também está presente em diversos tecidos do nosso corpo; Pode gerar puberdade precoce periférica, hipertireoidismo, hiperparatireoidismo, hipercortisolismo, gigantismo, etc.; A sd. é caracterizada pela tríade: precoce (mamas + Puberdade sangramento vaginal – sem pelos geralmente); Manchas café com leite; Displasia fibrosa polióstica; OBS: Não precisa necessariamente das três características para fazer o diagnóstico da síndrome.
Testotoxicose É uma doença familiar (autossômica dominante); Virilização progressiva a partir de 2 a 4 anos; Mutação ativadora do receptor de LH das células de Leydig, resultando na produção de testosterona; Testículos pouco aumentados para o grau de virilização – “esperaria um testículo maior pela quantidade de testosterona produzida”. OBS: O diagnóstico de testotoxicose deve ser pensado quando história familiar positiva e testículo pouco aumentado pelo grau de virilização.
Tumores Produtores De Hcg
O HCG pode ocupar o receptor de LH desencadeando diferenciação das células de Leydig, produzindo testosterona; No sexo feminino, a PPP não ocorre, pois são necessários os estímulos do LH e também do FSH para a produção de estrógenos – o HCG só estimula indiretamente LH; Podem estar presentes no SNC (germinoma, corioeptelioma, teratoma) ou fora dele (coriocarcinoma, hepatoma); Laboratório: HCG aumentado + LH/FSH suprimidos;
Caso Clínico: Menino, 8 anos, com aceleração do crescimento, aumento de massa muscular, acne e irritabilidade. Tanner P4G2. História de
Exames de imagens são necessários para localização dos tumores: RNM crânio, fígado e mediastino.
Tumores Testiculares
Tumor de células de Leydig: Geralmente benignos; Causam puberdade precoce; Aumento unilateral de testículo Às vezes não é o aumento do testículo em si, pode ser um aumento nodular; Testosterona alta + LH/FSH suprimidos; USG testicular; Tratamento cirúrgico.
Hiperplasia Adrenal Congênita
Grupo de doenças genéticas, autossômicas recessivas, caracterizadas por uma deficiência enzimática no processo de biossíntese do cortisol. Hormônios adrenocorticais (aldosterona e cortisol) - produção inadequada; A diminuição da síntese do cortisol gera uma perda do feedback negativo sobre a hipófise aumentando a liberação de ACTH (hormônio adrenocorticotrófico) causando uma hiperplasia da glândula; Rastreio presente no teste do pezinho.
Síntese dos hormônios esteróides: No córtex da adrenal existem vias distintas responsáveis pela produção de aldosterona, cortisol e da testosterona (androgênio); Ambas possuem um precursor em comum, o colesterol; As vias se comunicam podendo “passar” precursores entre elas; A enzima 21alfaOH está presente na via da aldosterona e do cortisol, mas não na via da testosterona; Dessa forma, quando há um defeito nessa enzima, sobram precursores da via da aldosterona e do cortisol que são dirigidos para a via dos andrógenos causando a hiperplasia adrenal congênita (“ou seja, não produz aldosterona / cortisol e toda a produção é direcionada para a via da testosterona, aumentando esse hormônio”); Em casos graves a via da aldosterona pode estar comprometida – insuficiência adrenal –, entretanto a via do cortisol sempre está prejudicada levando ao aumento de andrógenos (testosterona). As mutações do gene CYP21A2 (enzima 21alfaOH) são variáveis: o nível de deficiência enzimática varia de acordo com o tipo da mutação; Quanto ↑ o nível da deficiência enzimática ↓ o grau de atividade da enzima e ↑ o acometimento clínico; Três apresentações clínicas diferentes: Perdedora de sal: intron 2 splice site; mais grave; ação de somente 1% da enzima; acomete a via da aldosterona (deficiência de aldosterona e consequentemente de cortisol, com aumento de testosterona – virilização); Virilizante simples: l172N; 1-5% de atividade enzimática; bastante virilização, mas não afeta a via da aldosterona (perdedora de sal);
Não-clássica: V281L P453S; 30-50% de atividade enzimática; cursa com pubarca precoce (não tem perda de sal nem virilização).
A deficiência da 21alfaOH corresponde a 95% dos casos de hiperplasia adrenal congênita que pode ser dividida em: Forma Clássica: deficiência enzimática já existe desde a embriogênese, na formação da genitália – se manifesta já ao nascimento ou ao longo dos primeiros meses de vida –; 1:10.000 a 1:20.000; Forma perdedora de sal corresponde a 75% dos casos e a virilizante simples aos 25% restantes; Forma Não-Clássica (Tardia): 1:1000 (mais comum); se manifesta mais tardiamente.
HAC – FORMAS CLÁSSICAS (Perda de Sal e Virilizante): VIRILIZAÇÃO PRÉ-NATAL: Quando nasce um bebê com HAC da forma clássica, se for do sexo feminino reconhece-se facilmente em decorrência da presença de genitália ambígua (níveis de andrógenos aumentados durante a embriogênese). No sexo masculino a genitália pode ser normal ou pode se apresentar com macrogenitossomia. Ao longo dos meses, as crianças com HAC – de ambos os sexos – clássica evoluem com virilização pós-natal (hipertrofia de clitóris, aumento peniano, etc.). Entre a 1ª e a 4ª semana de vida, antes ainda da virilização, essas crianças podem apresentar dificuldade de ganho ponderal, recusa alimentar, letargia e vômitos – sintomas inespecíficos que denotam crise de perda de sal; A ausência de aldosterona leva a desidratação, hiponatremia com hipercalemia (muito característico de insuficiência adrenal), acidose metabólica, hipoglicemia, hipotensão, choque e óbito em horas!!
OBS: Precisa entender que na forma clássica a criança SEMPRE vai desenvolver virilização, pois a via do cortisol sempre estará comprometida. Entretanto, a via da aldosterona pode ou não ser comprometida gerando a apresentação clínica perdedora de sal. Por isso, deve-se ficar atento a criança que no teste do pezinho é diagnosticada com HAC, evitando que os sintomas inespecíficos apareçam. OBS2: “Antigamente, sem o teste do pezinho, quem morria de HAC eram os bebês do sexo masculino por muitas vezes nascerem com a genitália normal. Assim, os sintomas de perda de sal se instalavam e muitas vezes não tinha mais como salvar a criança.”. Portanto: genitália ambígua é considerada urgência pediátrica, pois a criança pode fazer uma crise de insuficiência adrenal (risco de perda de sal e óbito), definição do sexo para registro civil e por conta dos transtornos sociais e emocionais!!!!!!
Genitália Ambígua: Genitália com aparência masculina: Criptorquidismo bilateral – testículos estão ausentes no escroto dos dois lados; Hipospadia severa (com meatro uretral no escroto ou períneo, fusão do prepúcio com escroto); Algum grau de hipospádia + criptorquidismo uni ou bilateral e/ou micropênis (< 2,5 cm ao nascimento); Genitália com aparência feminina: Clitoromegalia (> 6 mm largura ou > 9 mm comprimento); Fusão labial posterior; Gônada palpável em região inguinal ou grandes lábios. Na última foto observa-se aumento peniano sem aumento testicular: se fosse uma puberdade precoce central primeiramente iria ocorrer o aumento do testículo para depois aumentar o pênis. Aumento peniano sem aumento de testículo sempre pensar em puberdade precoce periférica. O aumento dos andrógenos levam a um estirão de crescimento (aumenta a VC), no entanto, promovem um fechamento precoce da cartilagem epifisária. “Embora esteja crescendo bastante, tem pouco tempo para crescer. A criança parece muito alta para a idade, mas as vezes vai terminar com baixa estatura”. Mais tardiamente, crianças com insuficiência adrenal podem cursar com hisurtismo, acne, amenorreia e alopecia. Graus de Virilização da Genitália Externa Feminina
DIAGNÓSTICO – FORMAS CLÁSSICAS: Exame Clínico: Genitália ambígua (meninas), crise de perda de sal, virilização pós-natal. Exames Complementares: Acúmulo de 17alfa hidroxiprogesterona (17OHP) – é o que fecha o diagnóstico; Crianças: Normal < 200; > 1.000 = HAC; Formas clássicas > 2.000; Período neonatal: Altamente suspeito se 17OHP > 3.020 (varia com o peso de nascimento; quanto menor o peso, maior o valor da 17OHP);
Auxiliam no diagnóstico: Aumento de DHEA-S, androstenediona testosterona; Dosagem de Na/K e renina; USG pelve – visualizar genitália interna; Cariótipo – determinação do sexo....