Resumen Inmuno con todo el contenifo de inmunologia PDF

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Infección neonatal temprana. Causa meningitis, neumonía. 5-20% mortalidad de RN. Aparecen signos
durante la primera semana de vida y es de inicio lento caracterizada por bacteriemia, meningitis o
neumonía. La meningitis puede no ser eviente por lo que se cultiva LCR en todos los infectad...

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INMUNOLOGÍA HUMANA RESUMEN PRA EL FINAL BB

Inmunolo Inmunología gía humana  Los microorganismos patógenos tienen la capacidad de invadir al ser humano, replicar dentro del hospedador, generar infección (enfermedad infecciosa) y luego transmitirse a otro individuo. El sistema inmune es capaz de reconocer el ingreso de estos, reclutar las células y moléculas con actividad antimicrobiana al sitio de infección y eliminar el microorganismo.  Estos microorganismos presentan gran diversidad, pero el sistema inmune responde con especificidad a cada uno de estos.  El sistema inmune se divide en innato y adaptativo. El primero se caracteriza por su velocidad y el segundo por su especificidad. Sistema inmune innato: Está constituido por un componente celular y otro humoral. Todas las células que componen a dicho sistema poseen los RRP, receptores de reconocimiento de patrones. Que identifican PAMPS (patrones moleculares asociados a patógenos) y DAMPS (patrones moleculares asociados a daño celular.), señal que dispara la activación. Dependiendo del tipo de agente invasor van a participar diferentes células y factores humorales (amplia variedad de mecanismos que se ponen en juego de forma selectiva). En consecuencia, de su accionar, se produce la inflamación con el objetivo de prevenir la infección, eliminarla o contenerla hasta que se desarrolle la rta adaptativa (Células dendríticas: conector). La activación del sistema innato también es necesaria para la reparación y cicatrización del tejido y para gatillar y orientar la rta adaptativa. Primera línea de defensa de la inmunidad innata: Barreras físicas: La piel, los epitelios genitourinarios, intestinal, respiratorio, son parte de la inmunidad innata. Las células que los constituyen se encargan de forma activa de combatir los patógenos que intentan ingresar, mediante la producción de productos antimicrobianos y mediadores inflamatorios. Es decir, son la primera línea de defensa. De no poder lograrlo, se establece en el área un foco infeccioso primario, que tiene como objetivo reclutar factores y células que puedan erradicarlo o contenerlo. La piel: la continuidad de la piel la hace una eficaz barrera protectora.  Se compone por tres capas: epidermis, dermis e hipodermis. Los queratinocitos son las células más abundantes en la primera de estás y se encargan de sintetizar y secretar la queratina, contribuye a la resistencia de la piel frente a la acción perjudicial. Por otra parte, la descamación de las capas superficiales de la epidermis, el pH acido del medio (5-6) y la flora microbiana cutánea también contribuye a evitar la colonización microbiana.  Los queratinocitos tienen un papel activo en la protección, al activarse liberan gran cantidad de citoquinas y quimiocinas inflamatorias que permiten reclutar células (IL-1, IL-6, TNF- alfa, IL-18 y quimiocinas como CXCL1, CXCL-8, CXCL9, CXCL10, CXCL11.). Los principales receptores que median la activación son los TLR Y NLR. También producen péptidos antimicrobianos como Bdefensinas, catelicidinas.  En la dermis se encuentra el sistema de vasos sanguíneo y linfático. Permiten el ingreso de mediadores humorales que son producidos en otros sitios, al igual que células.

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Mucosas:  Los epitelios lindan con ambienten densamente poblados por microorganismos, flora comensal. Estos colaboran con el hombre, en la digestión de hidratos de carbono, maduración de las células epiteliales y protegen al hombre de infecciones por microorganismos patógenos. (competencia por nutrientes y por mecanismos de regulación inmunitarios, que también regulan la flora comensal.).  La continuidad del epitelio también constituye una barrera formidable.  Secreciones de moco, está constituido por mucinas (Glicott de alto peso molecular), es viscoelastico. Presenta una permeabilidad selectiva que no permite el pasaje de patógenos, pero si de otras sustancias. Tiene una alta tasa de recambio, lo que permite barrer rápidamente los microrganismos depósitos en él. (en el tracto digestivo la salida del moco es favorecida por el peristaltismo.). El glucocalix, resulta una barrera complementaria.  Factores químicos de forma constitutiva los enterocitos sintetizan los péptidos antimicrobianos: defensinas y catelicidinas (en la mucosa intestinal, las ppales productoras de péptidos antimicrobianos son las células de Paneth), frente a la estimulación por PAMPS y en segundo lugar por citoquinas, se incrementa la producción. Todas las sustancias quedan embebidas en la mucosa. La lisozina, ejerce su acción antibacteriana hidrolizando los péptidosglucanos en las superficies bacterianas. La lactoferrina, media una acción antimicrobicida, se une al hierro, media un efecto lítico en ciertos microorganismos.  Factores físicos: descamación, alta tasa de recambio celular.  IgA, inmunoglobulinas neutralizantes. Células y factores humorales que median la inmunidad innata. Células:           

Granulocitos: neutrófilos, eosinofilos, basófilos. Mastocitos. Nk NKT Monocitos Macrófagos. Células dendríticas convencionales. Células dendríticas plasmocitoides. Células epiteliales. Células endoteliales. Células parenquimatosas.

Factores Humorales:    

Citoquinas y quimiocinas. Sistema de complemento. Proteínas de fase aguda. Receptores de reconocimiento de patrones solubles.

Las citoquinas, son moléculas de bajo peso molecular. El patrón de citoquinas producidos va a depender de la estirpe celular y del estado de activación de dicha célula, pudiendo producirse cuatro grandes grupos: citoquinas proinflamatorios, antiinflamatorias, quimiocinas y factores de crecimiento. Interaccionan con receptores celulares específicos, gatillando una cascada de señalización. Pueden actuar de forma autocrina, paracrina y endocrina. Sus acciones suelen ser pleitropicas (capacidad de mediar diferentes rtas biológicas) y redundantes (capacidad de dos o más citoquinas de mediar una rta biológica similar). LUZ PALE

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 Si los patógenos logran atravesar la barrera física, las células epiteliales reconocerán mediante PAMPS y citoquinas, la presencia del microorganismo. Ahora bien, las células epiteliales están expuestas a gran cantidad de PAMPS, pertenecientes a la microbiota. Entonces, ¿Cuáles son los mecanismos que evitan un estado de inflamación constante? Visto desde el punto de la inmunidad innata: -

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La expresión de los TLR en condiciones basales es baja (es decir en ausencia de la infección), ahora bien, frente a citoquinas proinflamatorios aumenta su expresión (TNF-alfa, INF-gamma) y otras disminuyen su expresión (ej. TLR4 -> IL-4 e IL-13). Los TLR tienen algunos una expresión polarizada, ej. TLR 3,4,5 se expresan preferentemente en la cara basolateral del enterocito. La funcionalidad de ciertos TLR muestra cierta polarización. Ej.: la activación de los TLR9 por estímulos de la cara basolateral, lleva a una rta proinflamatoria, ahora no sucede lo mismo si el estímulo proviene de la cara apical.

 Frente a una agresión infecciosa, las células epiteliales producirán citoquinas y quimiocinas. Debe destacarse:  La producción de CXCL8 (IL-8), media la atracción masiva de neutrófilos al sitio de infección.  IL-1/IL-6, favorecen el desarrollo de la rta inflamatoria local. Activan a las células endoteliales y favorecen a la extravasación de los neutrófilos. Estimulan la capacidad fagocitica y microbicida de los neutrófilos y macrófagos. Estimulan a los mastocitos, generando la liberación de histamina, leucotrienos, quimiocinas + citoquinas inflamatorias.  GM-CSF: prolonga la supervivencia de neutrófilos, eosinofilos, monocitos y macrófagos.  IL-7/IL-15, promueven la supervivencia y la funcionalidad de las células T.  ¿Qué sucede si el microorganismo logra vulnerar las barreras? Se establece la inflamación. Es una respuesta estereotipada, que involucra células y factores humorales que se activaran con el fin de restaurar la homeostasis cada vez que la misma sea afectada. Tiene como signos cardinales: RUBOR, TUMOR, CALOR, DOLOR. CABE PREGUNTARSE CÓMO LAS CÉLULAS RECONOCEN LOS MICROORGANISMOS: Receptores expresados por la inmunidad innata: RRP -

Reconocen PAMPS Y DAMPS.

PAMPS: patrones moleculares asociados a patógenos. Están presentes en los microorganismos, pero no en los huéspedes. Estas secuencias son esenciales para la supervivencia o la patogenicidad del patógeno, o sea que están conservados evolutivamente. Son estructuras invariantes compartidas por clases diversas de microorganismos. Pueden ser tt, hidratos de carbono, lipott, glucott, acidos nucleicos microbianos. Los más comunes son: LPS, PEPTIDOGLUCANO, AC. LIPOTEICOICO, MANOSA DE OLIGOSACARIDOS MICROBIANOS, ADN CONTENIDOS EN MOTIVOS CpG no metilados, ARN DOBLE CADENA, FLAGELINA. DAMPS: pueden ser ATP, tt de shock térmico, cristales de urato monosodico, tt B- amieloide. Le permite al sistema reconocer la presencia de microorganismos y el daño inducido por estos.

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La expresión de los RRP, no es uniforme (la expresión de rc puede variar con el grado de activación de las células) y no está restringida a las células del sistema inmune innato solamente (Ej. Células B y T). La respuesta generada dependerá del tipo de célula activada y del conjunto de receptores activados en la célula. Otros rc de relevancia son los de reconocimiento del complemento, Rc del fragmento Fc de las inmunoglobulinas, rc para péptidos formilados bacterianos y para citoquinas y quimiocinas.

TLR: receptores de tipo TOLL: -

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Se encuentran en la membrana plasmática y en la endosomal. No son endociticos. TLR4, conjuntamente con las tt LBP (LPS binding protein), CD14 y MD-2 unen LPS de las bacterias gramnegativas. TLR2 se une a otros receptores toll, formando heterodimeros. TLR2-1, TLR2-6. Entre sus ligandos: lipott, lipopeptidos de bacterias grampositivas, lipopeptidos de micoplasma, componentes de la pared celular en levaduras. TLR5 reconoce flagelina.

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Los receptores TLR 3,7,8,9 reconocen acidos nucleicos microbianos en el interior de los endosomas. Estos rc se expresan en la membrana endosomal. La internalización de los microorganismos o los elementos a ser reconocidos va a depender de diferentes rc. Por ejemplo, Rc FC de la igG, CLR, macropinocitosis, por ultimo algunos virus tienen como vía de ingreso la endocitosis mediada por rc. Cada rc en la membrana endosomal tiene diferentes ligandos, ver cuadro. TLR 7 también reconoce adn bacteriano, proveniente de los estreptococos de tipo B. En el lupus eritematoso sistémico, se vio que nuestro propio adn accede al interior endosomal, paso limitante, activando los TLR 9. La respuesta mediada por los TLR, dependerá ppal. del tipo celular que activen. Promueven a la producción de citoquinas, interferón, quimiocinas.

Receptores de tipo NOD, NLR. -

Son citoplasmáticos (contraparte de los TLR). Al activarse activan vías transduccionales asociadas con NF-KB o bien sirven, ellos mismos, como plataforma molecular para la formación de complejos proteicos, inflamasomas.

NOD 1: es un receptor ubicuo, reconoce un motivo del peptidoglucano ubicado en bacterias grampositivas. Activan la vía NF-KB mediante el dominio CARD. NOD2, es un rc restringido a monocitos, macrófagos, dendríticas, células de Paneth. Reconoce un motivo de peptidoglucano, que está en bacterias grampositivas, gramnegativas. También activa el factor de transcripción, NF-KB, mediante el dominio card. En ambos casos, la activación de dicho factor lleva a la producción de citoquinas y quimiocinas que contribuyen a la rta inflamatoria. Receptores NLRP1, NLRP3, NLRC4: -

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La activación de dichos rc lleva a la formación del inflamasoma, complejos multiproteicos de alto peso molecular. Estos sirven como “andamiaje” para reclutar y activar las caspasas inflamatorias, fundamentalmente la caspasa uno. Las caspasas son cisteinproteasas, capaces de conducir a la apoptosis o desarrollar la rta inflamatoria. Se sintetizan como proenzimas y deben activarse por proteólisis. En el ser humano las caspasas inflamatorias son 1,4,5. La activación del NLR P1, P3 O C4, conlleva al ensamblado del inflamasoma. Este está constituido por el NLR, proteína adaptadora ASC, y la caspasa 1 (componente efector). Una vez formado, se activará la caspasa por proteólisis. Esta llevara a la activación por proteólisis de IL-1B e IL-18. Ambas citoquinas son sintetizadas como proformas inactivas, su función es crítica en el desarrollo de la rta proinflamatoria. Cabe preguntarse cuáles son los ligandos de dichos rc, hasta la fecha no están bien definidos. Dentro de los PAMPS se puede considerar ciertos componentes de Candida albicans, Saccharomyces, bacterias formadoras de poros como Listeria monocytogenes, Staphylococcus Aureus y virus (especialmente adenovirus y respiratorios.) DAMPS: ATP, péptido b-amieloide, cristales de urato monosodico.

Receptores de lectina de tipo C (CLR): -

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Dentro la superfamilia de tt, se encuentran rc que no unen hdc, y otros que sí. Nos centraremos en estos últimos. Los CLR que unen hdc de forma calcio dependiente, no pertenecientes al huésped, como manosa, fucosa, B-glucano, reconocen su presencia y los arreglos entre estos. Manosa -> relacionado con virus, hongos, micobacterias. Fucosa -> ciertas bacterias, helmintos. Bglucanos -> micobacterias y hongos. Los CLR pueden ser tt transmembrana o colectinas que son tt solubles. Los CLR transmembrana presentes en macrófagos, monocitos y células dendríticas, endocitan los microoganismos no LUZ PALE

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opsonizados, que lleva a la fagocitosis de estos y a producción de citoquinas y quimiocinas proinflamatorias. Además, mediante dicha endocitosis se puede procesar péptidos antigénicos para la presentación a las células T. Proteínas transmembranas: Receptores de manosa MR. Reconocen manosa, fucosa, N-acetil glucosamina. Presente en macrófagos, células dendríticas, endotelio hepático y linfático. Tiene ocho dominios de lectina tipo C. Reconoce una amplia variedad de bacterias, virus, hongos.  Una parte de este rc se libera por proteólisis en forma soluble.

Dc- sign

Dectina-1

Langerina

Reconoce manosa y fucosa en diferentes microorganismos. También, en las células dendríticas son relevantes en la migración hacía OLS, se adhieren a moléculas de adhesión del endotelio y en la presentación a las células T. En ambos casos la adhesión se da DC-SIGN- ICAM2 e ICAM3. La propia funcionalidad de DC-SIGN, puede ser subvertida por los propios patógenos para evitar la rta inmune. (HIV)

Reconoce B-glucanos, que son abundantes en la pared fúngica y también en algunas bacterias. Frente a la activación, median la endocitosis del ligando, el estallido respiratorio, producción de citoquinas y quimiocinas.

Reconoce motivos ricos en manosa y fucosa. Se expresa selectivamente en células dendríticas de piel y mucosas (Células de Langerhans)

COLECTINAS:  Son proteínas multiméricas. Hay tres clases MBL, SP-A y SP-D. Unen manosa, L-fucosa, N-acetil glucosamina, glucosa, N-acetil manosamina.  MBL: es un trímero. Es una tt de fase aguda, se sintetiza en hígado y circula por la sangre. La activación de este, lleva a la activación del complemento por la vía de las lectinas y a la fagocitosis del microorganismo. La endocitosis puede ser por dos mecanismos diferentes: uno es mediante el complemento y el otro por los receptores de colectinas (calreticulina-CD91 y C1qR). No solo reconoce patógenos sino también células apoptoticas.  SP-A y SP-D, son proteínas surfactantes sintetizadas con el mismo patrón de las tt de fase aguda, pero a nivel del epitelio pulmonar. RLR: Receptores RIG-1 y MDA5 -

Son la base de la inmunidad innata viral. Receptores citoplasmáticos. Que tienen dominio CARD y helicasa. Reconocen virus con arn doble cadena viral, o arn monocatenario que sintetiza arn doble cadena o adn bicatenario que expresa arn doble cadena. RIG-1 reconoce secuencias de arn doble cadena menos de 1Kb mientras que MDA5 reconoce secuencias mayores a 2Kb. Al activarse, ambos, conducen a la formación de interferón de tipo uno, que posteriormente contacta con el rc de INF-tipo 1, se encargaran de regular la expresión de los genes asociados a Inf-tipo 1 (SG: LUZ PALE

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interferón-stimulated-genes). El RLR activado también estimulara la síntesis de citoquinas inflamatorias. Scavenger (receptores depuradores) -

Son una gran familia de rc, se denominan de la clase A la H. Se expresan fundamentalmente en células mieloides (Macrófagos, monocitos, dendríticas) y también en epitelios y ciertos endotelios. Reconocen LDL modificada, diferentes componentes microbianos (>clase A: SR-A1, SR-A2, MARCO) y células apoptoticas (reconocimiento de fosfatidilcolina, fosfatidilserina).

Proteínas C-reactiva y ficolinas H y L. -

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Son rc solubles secretados en los líquidos corporales. PROTEINA C REACTIVA: (PCR) es una proteína de fase aguda, sintetizada en hígado. Su producción se estimula por IL-1,6, TNF-alfa. Su concentración aumenta una mil veces entre las primeras 24 a 48hs. Reconoce con alta afinidad residuos de fosfocolina en hdc que se encuentran presentes en los patógenos, en células apoptoticas (FLIP-FLOP). Una vez activado, media la activación del complemento y posterior fagocitosis. Tiene la capacidad de unirse a C1q e inducir la activación del complemento por la vía clásica con la formación de la convertasa de C3, pero no de C5 (por asociación con la proteína H -> no se forma el poro). La PCR también tiene la capacidad de ser reconocida por el rc FC de la IgG (RFc-gamma), a través del cual también se medía la fagocitosis. Ficolinas H y L: reconocen grupos acetilos presentes en HDC, ppal. N- acetil glucosamina. Al activarse las ficolinas, conducen a la activación del complemento. No solo reconocen patógenos sino también células apoptoticas.

Receptores de péptidos formilados: RPF, reconocen los péptidos formilados característicos de las bacterias. Su función ppal. es promover la quimiotaxis de los granulocitos neutrófilos al foco infeccioso bacteriano. OTROS RC: RECEPTORES PARA EL FRAGMENTO FC DE LAS INMUNOGLOBULINAS: -

Se expresan en la membrana celular, pertenecen a la superfamilia de inmunoglobulinas con excepción de RFc E II (lectina tipo C). Reconocen la porción Fc de IgA, IgG e IgE. La cadena alfa en estos rc es quien reconoce la porción Fc. Estos rc están asociados en su cara citoplasmática con dominios ITAM (excitatorios) e ITIM (inhibitorios). Generalmente estos rc se coexpresan en las superficies celular, por lo tanto, la rta media relación con la expresión relativa de ambos tipos de rc en cada población celular. Excepto en los linfos

Mientras los rc de opsoninas participan en la endocitosis del microorganismo, entre los RRP, el único que cumple con dicho proceso es el rc de lectina tipo C, CLR, y en forma complementaria los Scavenger.

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B (solo hay ITIM, parecería cumplir un papel importante en la autorregulación) y las NK (solo hay ITAM).

IgG

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IgE

IgA

Activación de los rc Fc, se da mediante la microagregación de estos sobre la superficie celular. Para generar la microagregación es necesario la formación del complejo inmune, constituido por la Ig y el antígeno. Cabe mencionar, que los rc tienen mayor afinidad por el complejo inmune que por la ig libre, con excepción de RFcEI y RFcgamma1, que unen IgE y IgG libres respectivamente. Como la concentración de IgE es menor, casi que se encuentra en su totalidad de forma unida (concentraciones plasmáticas bajas). Sin embargo, la unión de ambas en forma libre no es suficiente para generar la microagregación, activación, del rc. Otros rc para la porción Fc son “rc poly Ig” (es el rc qu...