Resumo Farmacologia do Trato Gastrointestinal PDF

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Resumo da matéria de Farmacologia do Trato Gastrointestinal da matéria de Farmacologia III do curso de Medicina da Universidade Federal de Juiz de Fora....

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FARMACOLOGIA DO TGI O trato gastrointestinal é principal sistema endócrino do organismo. Ele possui, ao contrário dos outros sistemas, uma rede neuronal própria, que são o plexo de Auerbach (mioentérico) e o plexo de Meissner (submucoso). Esses plexos vão inteirar as funções gastrointestinais com o sistema nervoso central. Para o controle hormonal do TGI, principalmente no estômago, existem secreções endócrinas (a principal no estômago é a gastrina, produzida principalmente nas células do antro gástrico, mas que cai na circulação sanguínea antes de agir nas células parietais, ela não tem ação local, a ação é endócrina) e secreções parácrinas (principalmente a histamina, cuja secreção é estimulada principalmente pela gastrina, que é produzida e age localmente). Há ainda um terceiro controle, que interage com os outro dois, que é o neuro humoral (estímulo vagal, parassimpático, cujo neurotransmissor é a acetilcolina). O primeiro estímulo da secreção gástrica, quando o indivíduo tem contato com um alimento, tem origem hipotalâmica, e segue até o estômago onde, por estímulo colinérgico, promove a liberação de gastrina e histamina. Depois desse estímulo cefálico, visual ou olfatório, há o estímulo local, por distensão mecânica da mucosa gástrica, ou por fatores químicos, como a alcalinização do meio. Lembrar que a maioria das doenças dispépticas (úlceras, gastrites) tem sua agudização maior no período noturno porque o sistema nervoso parassimpático predomina no período noturno (repouso). Por isso, uma droga de curta duração com administração única diária, essa dose deve ser dada de forma a ter o pico sérico no período noturno. As principais funções do TGI importantes do ponto de vista farmacológico são secreção gástrica, vômito (emese), motilidade do intestino e expulsão das fezes e formação e secreção da bile. Esta aula é centrada na secreção gástrica. A mucosa gástrica é uma mucosa afeita para resistir a meios muito ácidos. A luz gástrica tem pH de 1 a 2, para digerir (principalmente através da pepsina) e esterilizar alimentos. Essa parede gástrica suporta o ácido porque ela tem o muco e o bicarbonato produzido para protegê-la do pH da luz estomacal (a parede gástrica tem pH de 6 a 7). O esôfago já não tem essa proteção, e não suporta o meio muito ácido. Quando há incompetência do esfincter do cárdia, e refluxo de suco gástrico do estômago para o esôfago, essa parede não vai suportar. É a chamada esofagite de refluxo. O tratamento dessa condição pode ser feito dando substâncias que aumentam o peristaltismo estomacal, para eliminar rápido o conteúdo estomacal não deixando ele subir, ou dando substâncias para alcalinizar o meio, além de elevação da cabeceira do leito, eliminando a ação da gravidade sobre o refluxo. No estômago, o antro gástrico produz principalmente gastrina. Nas glândulas gástricas existem 3 tipos de células: as células parietais, as células principais e as células secretoras de muco. As células principais produzem principalmente o pepsinogênio, que é o precursor da pepsina, uma enzima proteolítica. Se as células gástricas produzissem pepsina, ela destruiria as proteínas próprias. O pepsinogênio, em pH ácido, se cliva em pepsina, que degrada proteínas. As células parietais produzem o ácido clorídrico, que é o grande responsável pela acidificação do suco gástrico, e o fator intrínseco, que é o responsável pela absorção de vitamina B12. Ele forma um complexo com a vitamina B12 permitindo que ela seja absorvida no intestino. As células secretoras de muco produzem muco, que reveste a mucosa estomacal protegendo-a do pH ácido, e bicarbonato de sódio, uma substância alcalina que tampona o ácido clorídrico na parede do estômago. O que estimula a secreção de muco são as prostaglandinas (E2 e I2).

A secreção das células parietais é uma solução isotônica de HCl, com pH menor que 1. O cloro é transportado ativamente, do sangue para o interior dos canalículos existentes nas células. A entrada do cloro é acompanhada pela entrada de potássio (KCl). O potássio é então trocado pelo hidrogênio, através da bomba de prótons. Os principais estímulos que atuam sobre as células parietais são a gastrina, acetilcolina e histamina (liberada pela degranulação de mastócitos nas próprias células parietais, degranulação esta estimulada por estímulos colinérgicos e liberação de gastrina). As células parietais têm receptores colinérgicos, histaminérgicos (H2) e receptores de gastrina. A gastrina é produzida no antro, cai na corrente sanguínea, e quando chega no estômago novamente, age não só no seu receptor na célula parietal, estimulando a secreção ácida, mas também estimula a degranulação de mastócitos. A gastrina aumenta indiretamente a secreção de pepsinogênio e estimula o fluxo sanguíneo e motilidade gástrica. O conteúdo gástrico rico em aminoácidos, leite e cálcio, atua estimulando a secreção das células parietais, não só pela distensão da câmara gástrica, mas também pela alcalinização do meio. O bicarbonato é uma péssima substância para tratar dispesia. Ele alcaliniza o meio, mas tem um tempo de ação muito rápido, ele logo é tamponado pelo suco gástrico. Ele estimula a produção de gastrina e logo perde sua ação. Além disso, ele leva à produção de gases que distendem a câmara gástrica. Tudo isso leva a aumentar a produção de ácido. A acetilcolina é liberada por neurônios e estimula receptores muscarínicos específicos presentes nas células parietais e nas células que contêm histamina. Não se usa o bloqueio colinérgico para o tratamento da dispepsia, porque seria um efeito inespecífico, já que o receptor colinérgico do estômago é o mesmo presente no resto do organism, gerando efeitos adversos periféricos. O que se pode (hoje quase não se utiliza mais) é usar o tratamento cirúrgico, através da vagotomia seletiva, fazendo um bloqueio colinérgico específico. As células parietais são estimuladas pela histamina que atua sobre receptores H2 (parácrinos). Esses receptores respondem a quantidades inferiores à concentração limiar que atua sobre os receptores H2 dos vasos. Não há uma vasconstrição como efeito adverso por causa disso. A histamina provém dos mastócitos. Os principais estímulos que atuam sobre as células produtoras de muco são as prostaglandinas E2 e I2. Isso explica o fato de indivíduo que toma antiinflamatório não-esteroidal (bloqueia produção de prostaglandinas) ter agudização de doença dispéptica. A gênese da úlcera péptica envolve desequilíbros entre os mecanismos de lesão da mucosa (HCl, pepsina) e mecanismos protetores (muco, bicarbonato), e também infecção por Helicobacter pylori, uma bactéria gram-negativa que leva à agressão da mucosa gástrica. Algumas patologias cursam com hiperacidez gástrica e consequente agressão da mucosa, em que é preciso reduzir a secreção gástrica. São principalmente as inflamações por agressão da mucosa, como gastrites e duodenites. À endoscopia, a mucosa fica, de esbranquiçada, muito vermelha. Elas podem ser tão intensas que levem à ulceração, uma escavação da mucosa. Se essa úlcera gástrica ou duodenal estiver em cima de um vaso, esse vaso pode ser perfurado, e sangrar para dentro da luz gástrica, gerando uma hemorragia digestiva alta, que pode ser exteriorizada por uma hematêmese ou por melena. Se essa ulceração progredir mais ainda, pode transfixar a parede gástrica, gerando uma úlcera perfurada. O suco gástrico sai do estômago e cai na cavidade abdominal, gerando peritonite, com dor abdominal intensa, abdomen em tábua. Esse é um quadro grave, cirúrgico. Fora do estômago e duodeno, pode haver uma esofagite de refluxo, por incompetência do cárdia. Há ainda a síndrome de ZollingerEllison, uma síndrome rara causada por um tumor produtor de gastrina, que estimula muito a

secreção ácida. Esse tumor pode ser benigno ou maligno, e tem tratamento cirúrgico. Até fazer a cirurgia tem que fazer o controle clínico, com o uso das drogas.

TERAPÊUTICA UTILIZADA PARA INIBIR OU NEUTRALIZAR A SECREÇÃO DE ÁCIDO GÁSTRICO

1. Antagonistas dos receptores H2 Inibem competitivamente as ações de histamina nos receptores H2. Inibem a secreção ácida estimulada pela histamina e reduzem indiretamente a secreção ácida estimulada pela gastrina e acetilcolina, devido à interação que existe entre as 3 substâncias. Eles não têm ação sistêmica importante, pois como os receptores gástricos têm grande afinidade, é possível administrar doses menores do que as que causariam efeitos sistêmicos. As principais representantes são cimetidina, ranitidina, nizatidina e famotidina. A cimetidina é o bloqueador H2 mais antigo, de menor custo, mas que hoje em dia está praticamente em desuso total, por causa do seu potencial grande de interação medicamentosa (é metabolizado pelo citocromo P450) e por trazer muitos efeitos adversos (efeitos androgênicos, ginecomastia, impotência sexual). Para tratamento deve ser usado 2 vezes ao dia, e para profilaxia uma vez apenas (indivíduo em uso de aspirina, já teve passado de problema gástrico), no horário noturno preferencialmente. A ranitidina tem boa experiência clínica, tem meia-vida curta também (2 doses para tratamento, 1 para profilaxia). Sua vantagem é que não interfere no citocromo P450 e não traz aqueles efeitos colaterais de cimetidina. Não é uma droga potente como os inibidores da bomba de próton, e a ranitidina principalmente é muito usada na cardiologia. Há uma droga antiagregante plaquetária, que é o clopidogrel, que usa muito o citocromo P450 para sua metabolização, e é o mesmo citocromo usado na metabolização do omeprazol e outros inibidores da bomba de próton. Existe então uma certa interação entre inibidores da bomba de próton e o clopidogrel, principalmente o omeprazol (as outras drogas há uma tendência a poder associar). A ranitidina tem-se certeza de poder utilizar. E aí quando o indivíduo usa clopidogrel tende-se a usar a ranitidina. A nizatidina e famotidina não têm vantagem de ação sobre a ranitidina, mas têm meia-vida mais longa, podendo ser utilizadas uma só vez ao dia. Porém, elas têm um custo muito mais elevado. Sua utilização é muito rara. Em termos de clínica hoje os inibidores de H2 são pouco utilizados. Eles são usados classicamente nas situações em que há interação com os inibidores da bomba de próton (clopidogrel), e quando utiliza o inibidor da bomba de próton em dose elevada e não consegue controle, então se associa essa droga. Isso é quase particular da síndrome de Zollinger-Ellison. Nos outros casos quase sempre se consegue o controle só com o inibidor da bomba de próton. Efeitos indesejáveis: ginecomastia e impotência sexual (próprios da cimetidina). Constipação intestinal (efeito mais frequente), cefaleia (segundo mais frequente, mas não aparece muito), náuseas e erupções cutâneas, tonturas, sonolência (pouco frequentes). Geralmente são drogas muito bem toleradas. Os efeitos colaterais, quando aparecem, são efeitos mais brandos, que não costumam impedir a utilização da droga.

2. Inibidores da bomba de prótons Inibem irreversivelmente a H+/K+-ATPase (bomba de prótons). Acumula-se preferencialmente em áreas de pH muito baixo, nos canalículos secretórios das células parietais gástricas, tendo efeito específico sobre essas células. Mesmo quando cai seu nível sérico, ela ainda fica acumulada ali no canalículo por um tempo, perdurando seu efeito por mais tempo. Têm efeito mais potente que inibidores H2, porque inibem a via final comum da produção de ácido. Quando se inibe a ação da histamina, ainda há a brecha da ação de gastrina e acetilcolina. São elas: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol. Em termos de potência, os 3 últimos são mais potentes que o omeprazol, mas somente cerca de 30% a mais, sendo o omeprazol suficiente para a maioria dos casos, além de ter custo muito mais baixo que as outras. O omeprazol, por ter uma maior cadeia de metabolização, pode causar mais interação medicamentosa (como no caso do clopidogrel). Hoje, porém, o omeprazol tem caído em desuso por causa de uso vulgarizado, por ser uma droga muito barata e muito utilizada. Todas essas drogas, mas principalmente o omeprazol, tem maior absorção em meio ácido. Então quando é administrado junto com o alimento, a absorção é muito menor. É imperativo que se dê omeprazol sempre em jejum, 30 minutos antes da alimentação. As outras drogas preferencialmente devem ser dadas antes da alimentação, mas menos imperativo que o omeprazol. A dose diária deve ser dada no tratamento. Como ele se acumula muito nos canalículos, na prevenção pode ser dado até em dias alternados. Têm metabolismo hepático acentuado e eliminação renal na forma inativa. As principais indicações dessas drogas são as úlceras pépticas, esofagite de refluxo, terapia para infecção por Helicobacter pylori (é preciso usar antibiótico em associação), síndrome de Zollinger-Ellison (rara – droga de escolha). No tratamento da infecção por Helicobacter pylori usa-se o inibidor da bomba de próton associado a antibiótico. A terapia combinada pode ser de omeprazol + amoxacilina e metronidazol, ou omeprazol + claritromicina e amoxacilina, ou tetraciclina + metronidazol e quelatos de bismuto. Efeitos indesejáveis: diarreia, erupções cutâneas, cefaleia, tontura, sonolência, ginecomastia, mialgia, artralgia, interações medicamentosas. São drogas normalmente muito bem toleradas. Os efeitos mais comuns são a diarreia e cefaleia e tontura, mas mesmo os mais comuns são raros. Quando o indivíduo usa inibidor da bomba de próton e tem diarreia, tende-se a trocar por inibidor de H2, que causa mais constipação. 3. Antiácidos Atuam ao neutralizar o ácido gástrico, elevando o pH. São substâncias tampões. Os mais comuns são os sais de magnésio e de alumínio. Sais de magnésio tende-se a dar para o indivíduo com mais tendência a constipação, e sais de alumínio tende-se a se dar para o indivíduo com tendência à diarreia (sais de magnésio provocam diarreia e sais de alumínio provocam constipação). Nos indivíduos com intestino normal, costuma-se usar a associação dos dois. As principais preparações são hidróxido de alumínio, trissilicato de magnésio, gel de hidróxido de alumínio e bicarbonato de sódio (lembrar que não deve ser utilizado, porque tem tempo de ação muito mais curto, além de causar distensão da câmara gástrica). O antiácido pode ser usado em uma dispepsia ocasional. Ele é bom para tratar sintoma, porque é mais rápido, mas não trata a doença. Além disso, deve ser usado no intervalo das refeições, pois a própria alimentação já é um tampão. No caso de uma doença mais crônica, deve-se usar as outras drogas.

Efeitos colaterais: diarreia ou constipação, alcalose metabólica (só se o indivíduo usar a droga de forma muito inadequada), efeito rebote (sempre vai acontecer), interferência na absorção de outras drogas. 4. Drogas que protegem a mucosa Quelatos de bismuto: utilizado em esquemas de combinação no tratamento da infecção por H. pylori, reveste a base da úlcera, potencializa a síntese local de prostaglandinas e estimula a secreção de bicarbonato. Sucralfato: Al(OH)3 + sacarose sulfatada. Não é utilizado habitualmente na clínica, mas é muito usado em terapia intensiva. Nesses casos, o estresse facilita o aparecimento de úlceras gástricas, além do longo jejum, e não raramente se usa inibidor da bomba de próton para reduzir a secreção gástrica. Quando e usa de maneira prolongada essas drogas, se alcaliniza a luz gástrica, perdendo o efeito antibacteriano do suco gástrico, com o crescimento de bacterianas que não cresceriam ali normalmente. Essas bactérias podem translocar do meio digestivo para o sangue e o indivíduo faz sepse. Para evitar isso, se usa o sucralfato, que reveste a parede do estômago. A vantagem é que pode se manter o meio ácido estomacal com a proteção do sucralfato, mas tem como desvantagem a redução da absorção de nutrientes pelo estômago. Misoprostol: análogo estável da PGE1. Normalmente não é utilizada. É utilizada em casos especiais. Tem como efeito colateral frequente que é a hiperestimulação das contrações uterinas. É menos usada para tratar doença dispéptica e muito usada para provocar abortamento (Cytotec®).

FARMACOLOGIA DA TIREÓIDE A tireóide é uma glândula que produz os hormônios tireoidianos. A glândula tireóide fica na parte anterior do pescoço, e é altamente vascularizada. A unidade funcional da tireóide é o folículo tireoidiano. Ele é revestido por uma camada de células epiteliais, e tem uma substância coloidal no seu interior, altamente proteica, formada de tireoglobulina. A tireoglobulina é a matéria-prima para formação dos hormônios tireoidianos. O folículo produz os hormônios, que será distribuído pela circulação sanguínea. Hormônios que interferem na síntese e secreção dos hormônios tireoidianos também interferem na vascularização da glândula. Quando há estímulo para produzir mais hormônio tireoidina, há também estímulo para aumentar a vascularização da glândula.

A tireoglobulina é matéria-prima importante na formação dos hormônios tireoidianos, junto com o iodo, que vem da dieta, já que o organismo não o produz. O iodo se incorpora à tireoglobulina quando há estímulo para a formação de hormônios tireoidianos. No eixo hipotálamo-hipófise-tireóide, existem dois hormônios muito importantes: o hormônio liberador da tireotropina (TRH), liberado pelo hipotálamo e o hormônio tireoestimulante (TSH), que é liberado pela adenohipófise por estímulo do TRH. O TSH estimula a síntese e liberação de hormônios pela tireóide, além de estimular a vascularização da glândula. Existe uma alça de feedback negativo. Quando há elevação de T4 e T3 na corrente há um feedback negativo para diminuir a liberação de TRH e TSH. O TSH tem receptores na glândula tireóide, aos quais se liga, ativando um co-transportador sódio-iodo, que joga o iodo para dentro do folículo. O iodo, dentro do folículo, é incorporado à

tireoglobulina por ação da enzima tireoperoxidase (também ativada por estímulo do TSH). Na presença de peróxido de hidrogênio, a tireoperoxidase faz duas ações fundamentais para a síntese de hormônios tireoidianos: a oxidação e iodação da tireoglobulina. Fragmentos de tireoglobulina incorporam duas ou uma molécula de iodo. Quando incorpora duas, dá a diiodotironina, e quando incorpora uma dá a monoiodotironina. A partir do momento em que há mono e diiodotironina, vai haver, também por ação da tireoperoxidase, o acoplamento de duas diiodotironina, formando o T4 (tiroxina), enquanto o acoplamento de uma diiodotironina com uma monoiodotironina forma o T3 (triiodotironina). T3 e T4 são os dois hormônios ativos. A partir do momento em que os dois hormônios são formados, sob estímulo do TSH há a exocitose desses hormônios do folículo para a corrente sanguínea. Há um depósito muito grande de T3 e T4 na glândula tireóide, dentro do colóide, por até 30/40 dias. Quando o indivíduo tem a tireóide totalmente suprimida, por isso, ele vai ter ação do hormônio ainda por um tempo. O T4 é mais estável no organismo, tem menos receptor, circula mais tempo na corrente sanguínea. O T4 pode circular ligado a proteína (proteína ligadora de tiroxina - TGP) ou na forma livre. O T4 ligado a proteína é de dosagem dificultada. O T4 livre tem dosagem laboratorial mais fidedigna. Para fins de exames laboratoriais, o T4 livre é mais usado como dosador de atividade tireoidiana. O T3 é muito mais ativo, dinâmico, quando cai na corrente sanguínea, logo se liga aos seus receptores. O T3 tem mais ação farmacológica. O T4, quando entra na célula, pode sofrer uma ação bioquímica pela enzima desiodase, perdendo um iodo e se transformando em T3, ficando mais ativo em seus receptores. Quando há suspeita clínica de doença da tireóide, deve-se investigar se a tireóide é quem está com mal funcionamento, ou se o problema está nas estruturas superiores. É interessante avaliar não só o funcionamento da tireóide mas também como ela está sendo estimulada. Na grande maioria das vezes, quando existe disfunção da tireóide ela se localiza na própria tireóide. Raramente há uma disfunção de origem central. Quando há disfunção na tireóide, há um desequilíbrio no feedback. Através da dosagem dos hormônios tireoidianos (principalmente T4 livre) e dos hormônios que estimulam a tireóide (TSH), pode-se avaliar o funcionamento da tireóide. No hipertireoidismo, os hormônios tireoidianos estarão aumentados, e por feedback negativo, o TSH estará dim...