Farmacología GI - Resumen de farmacologia gastrointestinal (bibliografia: Katzung) PDF

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Warning: TT: undefined function: 32Farmacología gastrointestinalAgentes que reducen la acidez intragástrica: (utilizados en enfermedadesacido pépticas)Fisiología de la secreción acida: La célula parietal contiene receptores para gastrina, histamina y Ach (muscarínicos). Cuando la Ach (de los nervios...

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Farmacología gastrointestinal Agentes que reducen la acidez intragástrica: (utilizados en enfermedades acido pépticas) Fisiología de la secreción acida: •

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La célula parietal contiene receptores para gastrina, histamina y Ach (muscarínicos). Cuando la Ach (de los nervios posganglionares vágales) y la gastrina (liberada en la sangre desde las células G antrales) se unen a los receptores celulares parietales, causan un aumento del calcio citosólico, que a su vez activa las proteínas quinasas que estimulan la secreción acida de un H/K-ATPasa (la bomba de protones) en la superficie canalicular. En las proximidades de las células parietales se encuentran células intestinales llamadas “enterocromafines”, estas células también tienen receptores para la gastrina y la acetilcolina que estimulan la liberación de histamina. La histamina se une al receptor H2 en la célula parietal, lo que resulta en la activación de la adenil ciclasa, que aumenta AMPc intracelular y activa las proteínas quinasas que estimulan la secreción acida por H/K-ATPasa. En humanos se cree que el efecto principal de la gastrina sobre la secreción de acido esta mediado a través de la liberación de histaminas desde las células enterocromafines, más que a través de la estimulación directa de células parietales; por el contrario, la acetilcolina proporción una potente estimulación directa de las células parietales.

Antiácidos (reducción de acidez intragástrica): •

Son bases débiles que reaccionan con el ácido clorhídrico gástrico para formar una sal y agua. Su principal mecanismo de acción es la reducción de la acidez intragastica. o

Bicarbonato de sodio (soda gaseosa, Alka Seltzer) (habrá formación de dióxido de carbono)

o

Carbonato de calcio (habrá formación de dióxido de carbono)

o

Hidróxido de magnesio o hidróxido de aluminio (formación de cloruro de magnesio o de aluminio y agua)

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*Se recomienda una hora después de una comida para neutralizarlo *En dosis muy altas pueden causar alcalosis metabólica *Proporcionan neutralización acida rápida, pero de corta duración (1-2 hrs) *No tomarlos a largo plazo en pacientes con insuficiencia renal *Todos los antiácidos pueden afectar la absorción de otros medicamentos al unirse al fármaco (reduciendo su absorción)

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*No deben administrarse dentro de las 2 horas posteriores a la administración de tetraciclinas, fluoroquinilona, itraconazol y hierro.

Antagonistas de los receptores de histamina: •

Bloqueadores de H 2 de la célula parietal, suprimen la secreción acida basal y estimulada por la comida, no afectan a receptores H1 y H3 y hay una reducción de secreción gástrica y concentración de pepsina.

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Los antagonistas H2 reducen la secreción acida estimulada por la histamina, así como por la gastrina y los agentes colinomimeticos a través de dos mecanismos: 1. La histamina liberada desde las células enterocromafines por la gastrina o por la estimulación vagas es bloqueada para unirse al receptor de H2 de la célula parietal. 2. La estimulación directa de la célula parietal por la gastrina o la Ach tiene un efecto reducido sobre la secreción acida en presencia del bloqueo del receptor H2.

• o Cimetidina o Ranitidina o Famotidina o Nizatidina • •

*Tienen menos uso que un inhibidor de la bomba de protones *Son indicados para enfermedad por reflujo gastroesofágico, enfermedad por ulcera péptica, dispepsia no ulcerosa, prevención del sangrado por gastritis relacionada con el estrés

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*Tienen una duración aproximada de 6-10 hrs *En pacientes con ulcera péptica agudas causadas por H. pilory, estos medicamentos no funcionan mucho

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*Su eliminación es mediante una combinación de metabolismo hepático, filtración glomerula y secreción tubular

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*Cuando se administran en las dosis recetadas todas inhiben entre 60-70% de la secreción acida total de 24 horas (son muy efectivos en la secreción acida nocturna) *Sus efectos adversos ocurren en menos del 3% de los pacientes e incluyen diarrea, dolor de cabeza, fatiga, mialgias y estreñimiento.

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*No debe administrarse a mujeres embarazadas

Inhibidor de la bomba de protones (PPI): •

Inhiben la secreción acida tanto en ayunas como estimulada por la comida, porque bloquean la vía común final de secreción de acido (la bomba de protones).

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Son benzimidazoles sustituidos que se parecen a los antagonistas H2 en su estructura.

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Los PPI se administran como profármacos inactivos; para proteger el profármaco lábil a los ácidos de la destrucción rápida dentro del lumen gástrico, los productos orales se formulan para su liberación retardada como capsulas o tabletas con recubrimiento entérico resistentes a los ácidos.

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Los PPI son bases débiles lipófilas y después de la absorción intestinal se difunden fácilmente a través de las membranas lipídicas en compartimentos acidificados.

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El profármaco se protona rápidamente dentro del canalículo y se concentra mas de 1,000 veces por atrapamiento Henderson – Hasselbach, allí experimenta rápidamente una conversión molecular a la forma activa, un catión de sulfenamida tiofilica reactivo, que forma un enlace disulfuro covalente con la H/K-ATPasa. o Omeprazol o Esomeprazol o Lansoprazol o Dexlansoprazol o Rabeprazol o Pantoprazol

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*Todos estos medicamentos son vía oral *La biodisponibilidad de todos los agentes se reducen aproximadamente en 50% por los alimentos, por lo que los alimentos deben administrarse con el estómago vacío.

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*Deben administrarse aproximadamente 1 hora antes de una comida *Dentro de sus usos clínicos esta la enfermedad por reflujo gastroesofágico, enfermedad de la ulcera péptica (proporcionan un alivio más rápido de los síntomas y una cicatrización más rápida de las lesiones por ulceras duodenales y ulceras gástricas), ulceras asociadas a Pylori, ulceras asociadas con NSAID, prevención de resangrado por ulceras pépticas, dispepsia no ulcerosa, prevención del sangrado de la mucosa relacionada con el estrés, gastrinoma y otras condiciones hipersecretoras

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*Los fármacos tienen un corto promedio de vida en suero (1.5 horas), pero la inhibición del acido dura hasta 24 horas debido a la inactivación irreversible de la bomba de protones.

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*Se requieren hasta 3-4 días de medicación diario antes de que se alcance el potencial de inhibición acida total. *En dosis estándar, los PPI inhiben entre 90-98% de la secreción acida de 24 horas. *La reducción de la dosis no es necesaria para paciente con problemas renales, pero si en pacientes con problemas hepáticos graves.

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*Cuando es vía IV y se quiere proporcionar una inhibición máxima durante las primeras 24-48 hrs de tratamiento, se deben administrar como una infusión continua o inyecciones en bolo repetidas.

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*En terapias prolongadas puede haber una reducción de la vitamina B12, así como de hierro no hemo, sales de calcio insolubles y magnesio. Así también puede haber un posible aumento del riesgo de fracturas de cadera, columna vertebral y muñeca. *Los PPI se metabolizan mediante citocromos hepáticos P450

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Agentes protectores de la mucosa: Fisiología: •

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La mucosa gastroduodenal ha desarrollado mecanismos de defensa para protegerse contra los efectos nocivos del acido y la pepsina. Tanto el moco como las uniones epiteliales de celula a celula restringen la difusión de acido y pepsina. La secreción de bicarbonato epitelial establece un pH dentreo de la capa mucosa (7) en la superficie de la mucosa y 1-2 en el lumen gastrico. Las áreas de epitelio lesionado se reparan rápidamente por restitución, un proceso en el cual la migración de células desde el cuello de la flandula pequeña sella pequeñas eroosiones para restablecer el epitelio Las prostaglandinas mucosas parecen ser importantes para estimular la secreción de moco y bicarbonato y el flujo sanguíneo de la mucosa.

Sucralfato: •

Es una sal de sacarosa complejizada con hidróxido de aluminio sulfatado. En agua o en soluciones acidas forma una pasta viscosa que se une a ulceras o erosiones hasta por 6 horas.

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Se cree que el sulfato de sacarosa con carga negativa se une a las proteínas con carga positiva en la base de las ulceras o de la erosión, formando una barrera física que restringe el daño caustico adicional y estimula la secreción de prostaglandina y bicarbonato en la mucosa.

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*Se administra en una dosis de 1 g cuatro veces al día con el estómago vacío.

Análogos de la prostaglandina: •

Estimula la secreción de moco y bicarbonato y mejorar el flujo sanguíneo de la mucosa. o Misoprostol

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*Después de la administración oral, se absorbe de forma rápida *Tiene propiedades inhibidoras del ácido como de protección de la mucosa. *Esta aprobado para la prevención de ulceras inducidas por NSAID en pacientes con alto riesgo

Compuestos de bismuto: •

El bismuto recubre ulceras y erosiones, creando una capa protectora contra el acido y la pepsina.

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También puede estimular la secreción de prostaglandina, moco y bicarbonato. o Subsalicilato de bismuto o Subcitrato de bismuto potasio

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*El bismuto se absorbe, se almacena en muchos tejidos y tiene excreción renal lenta. *El subsalicilato de bismuto reduce la frecuencia y liquidez de las deposiciones en la diarrea infecciosa, debido a la inhibición por el salicilato de la prostaglandina intestinal y la secreción de cloruro.

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*El bismuto tiene efectos antimicrobianos directos y se une a las enterotoxinas (los compuestos de bismuto tienen actividad antimicrobiana directa contra la H. Pylori). *Son ampliamente utilizados por los pacientes para el tratamiento inespecífico de dispepsia y diarrea aguda, también se usa en prevención de diarrea del viajero (30 ml o dos tabletas cuatro veces al dia).

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*El bismuto causa ennegrecimiento inofensivo de las heces (puede confundirse con hemorragia gastrointestinal) y oscurecimiento de la lengua

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*Deben usarse solo por periodos cortos y evitarse en pacientes con insuficiencia renal

Estimuladores de la motilidad intestinal (procinéticos): Fisiología: •

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El SNE este compuesto por redes interconectadas de células ganglionares y fibras nerviosas, localizadas principalmente en la subcmucosa (plexo submucoso). Y entre las capas musculares circular y longitudinales (plexo mientérico). Aunque los nervios simpático y parasimpatico extrínsecos se proyectan hacia los plexos submucoso y mientérico, si SNE puede regular la motilidad y secreción GI. La liberación de serotonina (5-HT) desde las células enterocromafines de la mucosa intestinal estimula receptores 5-HT3 , estimulando las nauseas vómitos o dolor abdominal. La serotonina estimula los receptores 5-HT1p submucosos de los nervios aferentes primarios intrínsecos, los cuales contienen el péptido relacionado con el gen de la calcitonina y la Ach, y se proyectan hacia las interneuronas del plexo mientérico. Las interneuronas mientéricas son importantes para controlar el reflejo peristáltico, promoviendo la liberación de mediadores excitatorios de forma proximal y mediadores inhibidores de forma distal. La motilina puede estimular las neuronas excitadoras o las células musculares. La dopamina actúa como un neurotransmisor inhibitorio en el tracto GI, disminuyendo la intensidad de las contracciones gástricas y esofágicas. Los principales 5HT son los 3 y 4 que tienen efectos sobre la motilidad GI y la sensación aferente visceral.

Agentes colinomimeticos: •

Estimulan receptores M3 muscarínicos en las células musculares y en las sinapsis del plexo mientérico o Betanecol o Neostigmina

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*El betanecol se usó muy poco

Antagonista del receptor D 2:

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Hay un bloqueo de la activación de receptores de dopamina en el musculo liso, por lo que aumenta la amplitud peristáltica esofágica, eleva la presión del esfínter esofágico inferior y mejoran el vaciado gástrico (no tiene efecto sobre el intestino delgado o la motilidad colónica). o Metoclopramida o Domperidona

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*Se usa para enfermedad por reflujo gastroesofágico, vaciamiento gástrico alterado, dispepsia no ulcerosa, prevención de vómitos y estimulación posparto de la lactancia. *Dentro de sus efectos adversos causan niveles elevados de prolactina

Macrólidos: •

Estimula directamente a los receptores de motilina en el musculo liso gastrointestinal y promueve la aparición de un complejo motor migratorio. o Eritromicina

Fármacos para los laxantes: Laxantes formadores de masa: •

No son digeribles, que absorben agua y forman un gel que distiende el colon y promueve el peristaltismo. o Productos vegetales naturales (Psyllium, metilcelulosa) o Fibras sintéticas (policarbofilo)

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*La digestión bacteriana de las fibras vegetales dentro del colon puede provocar un aumento de la hinchazón y flatos.

Agentes lubricantes de las heces (suavizadores): •

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Suavizan el material de las heces, permitiendo que el agua y los lípidos penetren. o Docusato o Supositorios de glicerina o Aceite mineral *Se pueden administrar por vía oral y rectal *Puede mezclarse con jugos *El uso a largo plazo puede perjudicar la absorción de vitaminas liposolubles (A, D, E, K)

Laxantes osmóticos: •

Son compuestos solubles, pero no absorbibles, que dan como resultado un aumento de la fluidez de las heces debido a un aumento obligado en el líquido fecal.

o

o

Azucares o sales no absorbibles (hidróxido de magnesia “leche de magnesia”, sorbito, lactulosa, citrato de magnesio, solución de sulfato y una combinación de óxido de magnesio, picosulfato de sodio y citrato. Polietilenglicol equilibrado (polietilenglicos)

Laxantes estimulantes (catárticos): •

Inducen movimientos intestinales a través de varios mecanismos (estimulación directa del SNE, así como electrolitos colónicos y secreción de fluidos) o Derivados de la antraquinona (aloe, senna y cascara) o Derivados de difenilmetano (bisacondilo)

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*Uso a largo plazo puede crear dependencia y destruir el plexo mientérico, lo que trae como resultado atonía y dilatación del colon.

Activadores de la secreción de cloruro: •

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Actúan estimulando el canal de cloruro tipo 2 en el intestino delgado, lo que da un aumento de la secreción de líquidos ricos en cloruro en el intestino, lo que estimula la motilidad intestinal y acorta el tiempo de tránsito intestinal. Estimulan la secreción de cloruro intestinal por un mecanismo que al unirse a la guanilato ciclasa C en la superficie del lumen, lo que conduce a un aumento del GMPc intra y extracelular que provocara una secreción rica en cloruro y aceleración del tránsito intestinal. o Lubiprostona o Linaclotida y plecanatida o Crofelemer

Antagonista del receptor de opioides: • •

Estos son mediados principalmente a través de receptores mu opioides intestinales. Estos efectos son mediados principalmente por los receptores mu (u) opioides intestinales. o Bromuro de metilnaltrexona o Alvimopan

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*Inhiben los receptores u-opioides periféricos sin afectar los efectos analgésicos dentro del SNC.

Agonistas del receptor de serotonina (5-HT4): •

La estimulación de los receptores de 5-HT4 en el terminal presináptico de los nervios aferentes primarios de la submucosa intrínseca mejora la liberación de sus neurotransmisores (péptido relacionado con el gen de la calcitonina) que estimulan neuronas entéricas de segundo orden para promover el reflejo peristáltico (estimulan la contracción intestinal proximal por la Ach y

sustancia P) y la relajación intestinal distal (a traves del oxido nitrico y del péptido intestinal vasoactivo). o Prucaloprida o

Tegaserod

Agentes antidiarreicos: *Estos agentes NO deben usarse en sujetos con diarrea sanguinolenta, fiebre alta o toxicidad sistémica

Agonistas opioides: •

Aumentan la actividad de segmentación fásica colónica a través de la inhibición de los nervios colinérgicos presinápticos en los plexos submucosos y mientéricos y conducen a un mayor tiempo de transito colónico y absorción de agua fecal.

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También disminuyen los movimientos colónicos masivos y el reflejo gastrocolico. o Loperamida o Difenoxilato o Eluxadolina

Compuestos coloidales de bismuto •

(ya se comentó en agentes protectores de la mucosa) o Subsalicilato de bismuto o Subcitrato de bismuto potasio

Resinas de unión a sales biliares: •

Disminuyen la diarrea causada por el exceso de ácidos biliares

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*Las sales biliares conjugadas normalmente se absorben en el íleo terminal o Colestiramina o Colestipol o Colesevelam

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*Entre sus efectos adversos figuran hinchazón, flatulencia, estreñimiento e impactación fecal.

Octreotido: •

Tiene acciones similares a la somatostatina como el inhibir la secreción de numerosas hormonas y transmisores, incluyendo gastrina, colecistoquinina, glucagón, hormona del crecimiento, insulina, secretina, polipéptido pancreático, péptido intestinal vasoactivo y 5-HT

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Reduce la secreción de líquido intestinal y secreción pancreática Reduce la motilidad GI e inhibe la contracción de la vesícula biliar Reduce el flujo sanguíneo portal y esplácnico Inhibe la secreción de algunas hormonas de la pituitaria anterior o Octreotido

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*Esta indicado para la inhibición de los efectos de tumores endocrinos, otras causas de diarrea, fistula pancreática

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*El tratamiento prolongado con octreotido puede ocasionar hipotiroidismo, asi como también bradicardia.

Fármacos para síndrome de intestino irritable: Antiespasmódicos: •

Funcionan mediante acciones anticolinérgicas (inhiben receptores colinérgicos muscarínicos en el plexo entérico y el musculo liso.

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Alivian el dolor abdominal o la incomodidad mediante acciones antiespasmódicas o Diciclomina o Hiosciamina

Antagonistas de los receptores de serotonina 5-HT3: •

La inhibición de los receptores 5-HT3 gastrointestinales aferentes puede reducir la sensación aferente visceral desagradable, que incluye nauseas, hinchazón y dolor; este bloqueo también reduce la respuesta central a la estimulación aferente visceral, también inhibe la motilidad colónica (especialmente colon izquierdo) lo que aumenta el tiempo total de transito colónico. o Alosetron o Ondansetron o Granisetron o Dolasetron o Palonosetron

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*Esta indicado para síndrome de intestino irritable, en quienes la diarrea es el síntoma predominante

Activadores del canal de cloruro:

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Indicado para síndrome de intestino irritable (véase en laxantes) o Lubiprostona o Linaclotida y plecanatida o Crofelemer

Agentes antieméticos: Fisiopatología: •

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