Resumen de Farmacología (Katzung) PDF

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Resumen de farma Capítulo 1 Para que una molécula del fármaco tenga una interacción química con su receptor, debe tener el tamaño, carga eléctrica, forma y composición atómica adecuados Tamaño del fármaco la molécula debe tener al parecer un tamaño mínimo de 100 unidades de peso molecular, Los fármacos mucho más grandes de 1 000 unidades de peso molecular no se difunden con facilidad entre los compartimientos corporales Reactividad del fármaco y unión fármaco-receptor Los fármacos interactúan con los receptores mediante fuerzas químicas o enlaces. Éstos son los tres tipos principales: covalente, electrostático e hidrófobo. Forma del fármaco Lo ideal es que la forma del compuesto sea complementaria a la del sitio receptor de la misma forma que una llave es complementaria de una cerradura. Quiralidad (estereoisomerismo) es tan frecuente en la biología que más de la mitad de todos los fármacos útiles corresponde a moléculas quirales, es decir, que pueden existir como pares enantioméricos. Diseño racional de los fármacos supone la capacidad para predecir la estructura molecular apropiada de un fármaco con base en la información sobre su receptor biológico INTERACCIONES FÁRMACO-CUERPO Las acciones del fármaco sobre el cuerpo se denominan procesos farmacodinámicos, Las acciones del cuerpo sobre el fármaco se conocen como procesos farmacocinéticos, Los procesos farmacocinéticos regulan la absorción, distribución y eliminación de los fármacos, y poseen una gran importancia práctica para la elección y administración de un fármaco particular a un paciente específico, Principios farmacodinámicos la unión del fármaco sólo es el primero de lo que a menudo es una secuencia compleja de pasos: • Fármaco (D) + receptor-efector (R) → complejo fármaco-receptor-efector → efecto. D + R → complejo fármaco-receptor → molécula efectora → efecto.

• D + R → complejo D-R → activación de molécula de acoplamiento → molécula efectora → efecto. • Inhibición del metabolismo del activador endógeno → acción intensificada del activador en una molécula efectora → efecto aumentado. Tipos de interacciones fármaco-receptor Los fármacos agonistas se unen al receptor y lo activan de alguna manera, lo cual induce el efecto en forma directa o indirecta. los antagonistas farmacológicos compiten con otras moléculas e impiden su unión con dicho receptor. Los fármacos que se unen con la misma molécula receptora, pero no impiden la unión del agonista, actúan en forma alostérica y pueden intensificar o inhibir la acción de la molécula agonista. La inhibición alostérica no se contrarresta con una dosis mayor del agonista. Agonistas que inhiben sus moléculas de unión Algunos fármacos se asemejan a agonistas porque inhiben a las moléculas que terminan la acción de un agonista endógeno. Por ejemplo, los inhibidores de la acetilcolinesterasa lentifican la destrucción de la acetilcolina endógena Actividad constitutiva. parte del receptor debe existir en su forma Ra parte del tiempo y puede tener los mismos efectos fisiológicos que la actividad inducida por un agonista. Este efecto, que ocurre en ausencia de un agonista Agonistas, agonistas parciales y agonistas inversos Cuando muchos fármacos agonistas se administran en concentraciones suficientes para saturar la reserva de receptores, pueden activar sus sistemas receptor-efector a la máxima extensión de la que el sistema es capaz, es decir, que cambian casi toda la reserva del receptor a la forma Ra-D. Estos fármacos se denominan agonistas totales. Otros fármacos, los agonistas parciales, se unen con los mismos receptores y los activan de la misma forma, pero no inducen una respuesta tan intensa, sin importar cuán alta sea su concentración. la presencia del antagonista en el sitio receptor bloquea el acceso de los agonistas al receptor e impide el efecto agonista habitual. Esta acción bloqueadora se conoce como antagonismo neutral. agonistas inversos un fármaco con afinidad mucho mayor por el estado Ri que por Ra y estabiliza un porcentaje considerable de la reserva Ri-D, Dicho fármaco reduce cualquier actividad constitutiva, lo que tiene efectos opuestos a los efectos obtenidos con los agonistas convencionales en ese receptor.

Receptores y sitios de unión inertes Para funcionar como receptor, una molécula endógena debe ser en primer lugar selectiva al elegir los ligandos (moléculas de fármacos) con los que se une, y segundo, debe cambiar su función al unirse, de tal manera que se altere la función del sistema biológico La unión de un fármaco con una mo lécula no reguladora, como la albúmina plasmática, no produce un cambio discernible en la función del sistema biológico, por lo que esta molécula endógena puede denominarse sitio de unión inerte. Principios farmacocinéticos Penetración 

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Difusión acuosa: ocurre dentro de los compartimientos acuosos más grandes del cuerpo y a través de las zonas de oclusión en la membrana epitelial y el recubrimiento endotelial de los vasos sanguíneos por los poros acuosos, que en algunos tejidos permiten el paso de moléculas con peso molecular hasta de 20 000 a 30 000* Difusión lipídica: factor limitante más importante de la penetración farmacológica por la gran cantidad de barreras lipídicas que separan los compartimientos del cuerpo. Como estas barreras lipídicas separan compartimientos acuosos, el coeficiente de partición lípido:agua de un fármaco determina la facilidad con la que la molécula se desplaza entre los medios acuosos y lipídicos.

*Los capilares del cerebro, testículos y algunos otros tejidos se caracterizan por la ausencia de poros que permitan la difusión acuosa. También pueden contener altas concentraciones de bombas exportadoras de fármaco (bombas MDR; véase el texto). Por lo tanto, estos tejidos son sitios protegidos o “santuarios” para muchos fármacos circulantes.

En caso de ácidos y bases débiles (que ganan o pierden protones con carga eléctrica según el pH), la capacidad para desplazarse de un medio acuoso a uno lipídico o viceversa varía con el pH del medio Transportadores especiales. Una familia grande de estos transportadores se une con trifosfato de adenosina (ATP) y se conoce como familia ABC (casete de unión con ATP). Esta familia incluye a la glucoproteína P, o transportador tipo 1 de resistencia a múltiples fármacos (MDR1, multidrug resistance type 1) que se encuentra en el cerebro, testículos y otros tejidos, además de algunas células neoplásicas resistentes a fármacos

Endocitosis y exocitosis Ionización de ácidos y bases débiles; la ecuación de Henderson-Hasselbalch un ácido débil es el una molécula neutral que puede disociarse en forma reversible en un anión (molécula con carga negativa) y un protón (un ion hidrógeno), Un fármaco que es una base débil puede definirse como una molécula neutral que puede formar un catión (molécula con carga positiva) al combinarse con un protón. cuanto más bajo sea el pH con respecto al pKa, mayor será la fracción del fármaco en su forma disociada.

CAPITULO 2 Receptores para fármacos y farmacodinámica

Receptor: el componente de una célula o un organismo que interactúa con un fármaco e inicia la cadena de fenómenos que precipita los efectos observados de un medicamento. Los receptores determinan en gran medida las relaciones cuantitativas entre la dosis o la concentración del fármaco y los efectos farmacológicos, explican la selectividad de la acción farmacológica, median las acciones de los agonistas y antagonistas farmacológicos RELACIÓN ENTRE LA CONCENTRACIÓN DEL FÁRMACO Y LA RESPUESTA Curvas de concentración-efecto y unión del receptor con agonistas la relación entre la concentración de un fármaco y su efecto se describe con una curva hiperbólica Acoplamiento receptor-efector y receptores de reserva El proceso de transducción que vincula la ocupación de un receptor por un fármaco y la respuesta farmacológica se denomina a menudo acoplamiento. Se dice que los receptores son “de reserva” para una respuesta farmacológica determinada si es posible inducir una respuesta biológica máxima con una concentración de agonista que no produzca la ocupación de todos los receptores disponibles. Antagonistas competitivos e irreversibles Los antagonistas de los receptores se unen con éstos, pero no los activan. La principal acción de los antagonistas consiste en impedir que los activen a los receptores, Como el antagonismo es competitivo, la presencia de antagonista incrementa la concentración de agonista requerida para obtener cierto grado de respuesta, por lo que la curva de concentración de agonista-efecto se desplaza a la derecha. Algunos antagonistas de los receptores se unen en forma irreversible o casi irreversible y forman un enlace covalente con el receptor, o se unen con tanta firmeza que, para fines prácticos, el receptor no está disponible para unirse con el agonista Agonistas parciales los agonistas pueden dividirse en dos clases: los agonistas parciales, que producen una menor respuesta con la ocupación completa en comparación con los agonistas totales. la incapacidad de un agonista parcial para producir la respuesta farmacológica máxima, aun cuando se encuentra en elevadas concentraciones que saturen la unión con todos los receptores, está indicada por el hecho de que los agonistas parciales inhiben en forma competitiva las respuestas producidas por los agonistas totales

Otros mecanismos de antagonismo farmacológicos

No todos los mecanismos de antagonismo implican interacciones de fármacos o ligandos endógenos con un solo tipo de receptor y algunos tipos de antagonismo no se relacionan con ningún receptor. Antagonismo quimico, antagonismo fisiológico, MECANISMOS DE SEÑALIZACIÓN Y ACCIÓN FARMACOLÓGICA 5 mecanismos de señalización transmembrana: 1) un ligando liposoluble que cruza la membrana y actúa en un receptor intracelular; 2) una proteína receptora transmembranal cuya actividad enzimática intracelular está sometida a regulación alostérica por un ligando que se une con un sitio del dominio extracelular de la proteína; 3) un receptor transmembranal que se une y estimula a una proteína tirosina cinasa; 4) un conducto iónico transmembranal activado por ligando que se abre o cierra mediante la unión de un ligando, o 5) una proteína receptora transmembranal que estimula a una proteína transductora de señal para unión con GTP (proteína G) que a su vez modula la producción de un segundo mensajero intracelular Receptores intracelulares para sustancias liposolubles Varios ligandos biológicos son lo bastante liposolubles para cruzar la membrana plasmática y actuar sobre receptores intracelulares. Una clase de estos ligandos incluye los esteroides (corticoesteroides, mineralocorticoides, esteroides sexuales, vitamina D) y la hormona tiroidea, cuyos receptores estimulan la transcripción de genes al unirse con secuencias específicas de DNA cercanas al gen cuya expresión debe regularse Todas estas hormonas producen sus efectos después de un pe riodo de retraso característico que dura entre 30 min y varias horas, el tiempo necesario para la síntesis de proteínas nuevas Los efectos de estas sustancias pueden persistir horas o días después que la concentración del agonista se reduzca a cero. Enzimas transmembrana reguladas por ligando, incluidas las tirosina cinasas del receptor La vía de señalización del receptor tirosina cinasa inicia con la unión del ligando, casi siempre una hormona polipeptídica o un factor de crecimiento, con el dominio extracelular del receptor. El cambio resultante en la conformación del receptor hace que dos moléculas receptoras se unan entre sí (dimerización), lo que a su vez une los dominios de tirosina cinasa, que se activan por medios enzimáticos y se fosforilan entre sí y a las proteínas siguientes en la vía de señalización.

Receptores de citosina

grupo heterogéneo de ligandos peptídicos, que incluyen la hormona del crecimiento, eritropoyetina, varios tipos de interferón y otros reguladores del crecimiento y la diferenciación. Conductos activados por ligando y voltaje los ligandos endógenos regulan el flujo de iones a través de los conductos de la membrana plasmática. Los ligandos naturales son acetilcolina, serotonina, GABA y glutamato. Los conductos iónicos activados por voltaje no se unen en forma directa con neurotransmisores, sino que se controlan por el potencial de membrana; estos conductos también son objetivos farmacológicos importantes Proteínas G y segundos mensajeros segundos mensajeros, como el 3 ′,5 ′-monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), ion calcio o las fosfoinositidas utilizan un sistema de señalización transmembranal con tres componentes separados: 1. se detecta el ligando extracelular mediante un receptor en la superficie celular. A su vez, el receptor desencadena la activación de una proteína G situada en la cara citoplásmica de la membrana plasmática 2. la proteína G activada cambia la actividad de un elemento efector, casi siempre una enzima o un conducto iónico 3. este elemento cambia la concentración del segundo mensajero intracelular. Los receptores vinculados con proteínas G se llaman a menudo “receptores acoplados con proteína G” (GPCR) , con siete dominios transmembrana (7-TM) o “serpentinos”. Segundos mensajeros bien establecidos A) monofosfato de adenosina cíclico (camp) actúa como un segundo mensajero intracelular y participa en respuestas hormonales (movilización de energía almacenada, conservación renal de agua, homeostasis del calcio y el aumento de la frecuencia y fuerza contráctil del miocardio. ejerce la mayor parte de sus efectos mediante la estimulación de proteína cinasas dependientes de cAMP} B) Calcio y fosfoinositidas C) Monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) tiene funciones establecidas de señalización sólo en unos cuantos tipos celulares. Los ligandos detectados por receptores en la superficie celular estimulan a la guanilil ciclasa unida a la membrana para producir cGMP y éste estimula una proteína cinasa dependiente de cGMP. Las acciones de cGMP en estas células se terminan por degradación enzimática del nucleótido cíclico y por desfosforilación de los sustratos de la cinasa. El aumento de la concentración de cGMP induce relajación del músculo liso vascular

Fosforilación: un tema común Casi todos los sistemas de señalización de segundo mensajero incluyen fosforilación reversible, la cual ejerce dos funciones principales: amplificación y regulación flexible. RELACIÓN ENTRE LA DOSIS DEL FÁRMACO Y LA RESPUESTA CLÍNICA Dosis y respuesta en pacientes A) Relaciones graduadas dosis-respuesta el médico debe conocer la potencia farmacológica relativa y la eficacia máxima de los fármacos en relación con el efecto terapéutico deseado 1) La potencia se refiere a la concentración (EC50) o dosis (ED50) requerida de un fármaco para producir 50% del efecto máximo de ese compuesto. 2) La eficacia máxima guarda relación con su vía de administración, absorción, distribución en el cuerpo y eliminación del cuerpo o el sitio de acción. Variación en la capacidad de respuesta farmacológica Las respuestas idiosincrásicas casi siempre se deben a diferencias genéticas en el metabolismo del compuesto o a mecanismos inmunitarios, incluidas las reacciones alérgicas. Un individuo es hiporreactivo o hiperreactivo a un fármaco cuando la intensidad del efecto de una dosis determinada de éste se encuentra disminuida o aumentada en comparación con el efecto que se obtiene en la mayor parte de los individuos Taquifilaxia: Cuando la capacidad de respuesta decrece con rapidez después de suministrar un fármaco Cuatro mecanismos generales pueden contribuir a la variación en la respuesta farmacológica entre pacientes o en un mismo individuo en distintos momentos A) Alteración de la concentración del fármaco que llega al receptor: Algunas diferencias pueden predecirse con base en la edad, peso, sexo, estado patológico, función hepática y función renal, B) Variación de la concentración de un ligando endógeno para el receptor: Este mecanismo contribuye en gran medida a la variabilidad en las respuestas a los antagonistas farmacológicos. C) Alteraciones del número o función de los receptores: Un antagonista puede aumentar el número de receptores en una célula o tejido críticos al prevenir la regulación descendente causada por un agonista endógeno. Cuando se retira el D) antagonista, el número elevado de receptores puede producir una respuesta exagerada a las concentraciones fisiológicas del agonista. E) Cambios en los componentes de la respuesta distal al receptor: la respuesta observada en un paciente depende de la integridad funcional de los procesos

bioquímicos en la célula que responde al fármaco y de la regulación fisiológica de los sistemas orgánicos interrelacionados. Selectividad clínica: efectos farmacológicos beneficiosos frente a los tóxicos *ningún fármaco tiene sólo un efecto específico* los fármacos sólo son selectivos, no específicos, en sus acciones porque se unen con uno o unos cuantos tipos de receptor con más firmeza que con los otros y porque estos receptores controlan procesos que tienen efectos distintos. A) Efectos beneficiosos y tóxicos mediados por el mismo mecanismo receptorefector: Gran parte de la toxicidad farmacológica grave en la práctica clínica representa una extensión farmacológica directa de las acciones terapéuticas del compuesto. En algunos de estos la toxicidad puede evitarse con el manejo prudente de la dosis del medicamento B) Efectos beneficiosos y tóxicos mediados por receptores idénticos, pero en tejidos distintos o por vías efectoras diferentes: Se instituyen tres medidas terapéuticas para evitar o mitigar este tipo de toxicidad. En primer lugar, el fármaco siempre debe administrarse en la dosis más baja que produzca un beneficio aceptable. La cobinacion con otro fármaco menos toxico, manipular las concentraciones en los compartimentos del cuerpo. C) Efectos beneficiosos y tóxicos mediados por distintos tipos de receptores:

CAPITULO 3 : FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMICA : DOSIFOCACION RACIONAL Y CURSO TEMPORAL DE LA ACCION FARMACOLOGICA

La farmacodinámica regula la parte concentración-efecto de la in teracción, mientras que la farmacocinética se relaciona con la do sis-concentración. existe una relación entre un efecto beneficioso o tóxico de un fármaco y la concentración de éste. FARMACOCINÉTICA Los dos parámetros básicos son la eliminación, que es la medida de la capacidad del cuerpo para eliminar el fármaco, y el volumen de distribución, la medida del espacio aparente en el cuerpo disponible para contener el fármaco. Volumen de distribución El volumen de distribución (V) relaciona la cantidad de fármaco en el cuerpo con su concentración (C) en la sangre o el plasma: eliminación La eliminación de un fármaco es el factor que predice la velocidad de depuración con respecto a la concentración del compuesto, La depuración de un fármaco del cuerpo puede incluir procesos que ocurren en los riñones, pulmones, hígado y otros órganos. La suma de estas eliminaciones separadas equivale a la eliminación sistémica total: En el hígado, la depuración farmacológica tiene lugar mediante biotransformación del compuesto original en uno o más metabolitos, la excreción de un fármaco sin cambios hacia la bilis, o ambos. a. eliminación limitada por la capacidad: la eliminación varía según sea la concentración alcanzada del fármaco, La mayoría de las vías de eliminación se satura si la dosis, y por lo tanto la concentración, son lo bastante elevadas. b. eliminación dependiente del flujo: fármacos que se depuran con facilidad en los órganos de depuración depende su eliminación del aporte farmacológico al órgano por medio del riego sanguíneo. Semivida tiempo necesario para reducir a la mitad la cantidad de fármaco en el cuerpo durante la eliminación (o durante la administración constante). indica el tiempo necesario para alcanzar 50% del estado estable (o un descenso de 50% desde las condiciones del estado estable) después de un cambio en la velocidad de administración.

Acumulación de fármacos Siempre que las dosis se repiten, el fármaco se acumula en el cuerpo hasta que la administración se interrumpe. Esto se debe a que toma un tiempo infinito (en teoría) eliminar toda la dosis administrada.

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