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VIDEO CROMOSOMAS SEXUALES Y REGIONES PSEUDOAUTOSÓMICAS Los cromosomas sexuales participan en la determinación del sexo. El humano tiene dos (X y Y). El cromosoma X humano es grande, y contiene aprox. el 5% del ADN del genoma nuclear. En este cromosoma se localizaron +1200 genes. Las enfermedades causadas por alteraciones en estos genes se las denomina ligadas al X. El cromosoma Y es pequeño, contiene pocos genes (aprox. 14) y la mayor parte de su estructura son secuencias repetitivas. Entre el X y el Y, no se pueden determinar como homólogos, ya que no comparten los mismos genes (y estos genes, por ende, no pueden ser ni homocigóticos ni heterocigóticos). En este caso se habla de genes hemicigóticos. Los cromosomas X e Y evolucionaron a partir de un par de autosomas: 1. Los autosomas ancestrales (A) divergen en un protoX y un proto-Y después de que un gen en el cromosoma proto-Y se modifica para convertirse en un locus determinante del sexo. 2. La recombinación se suprime en la vecindad del locus determinante del sexo masculino para asegurar que permanezca en un solo cromosoma. Las regiones específicas del sexo (donde se suprime la recombinación) se extienden hacia afuera a lo largo de los cromosomas. 3. La región específica de X puede participar en la recombinación de su cromosoma X asociado en la meiosis femenina, pero la región específica de Y

Determinación del sexo cromosómico: el cromosoma Y solo es transmitido por el padre. El cigoto cuyo par 23 de cromosomas está formado por dos cromosomas X da origen a un individuo XX. Si dicho par está formado por un cromosoma X y un cromosoma Y, da origen a un individuo XY. Regiones pseudoautosómicas: ciertas regiones de los cromosomas sexuales que pueden recombinarse entre sí durante el proceso de meiosis. Estas regiones están presentes tanto en el cromosoma Y como en el X, y se sitúan en los extremos de los brazos largos y cortos de dichos cromosomas. Esta región recibe su nombre porque los genes codificados en esta región se heredan según el mismo patrón que los situados en los autosomas. Existen dos regiones pseudoautosómicas que reciben el nombre de PAR1 y PAR2. PAR1 está situada en el extremo de los brazos cortos de los cromosomas sexuales, mientras que PAR2 está localizada en el extremo de los brazos largos, siendo más corta que PAR1. Fuera de las regiones pseudoautosómicas encontramos genes exclusivos de los cromosomas X e Y. Intercambio de material genético. Los brazos cortos distales de los cromosomas X e Y

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nunca puede combinarse con otro cromosoma.

VIDEO DETERMINACIÓN SEXUAL Sexo: termino relacionado al método de reproducción de un organismo. En la reproducción asexual, se originan progenies sin la reproducción de gametas, mientras que, en la sexual, nuevos individuos se generan por fusión de gametas generadas en progenitores. Existen organismos en los que las gametas difieren en morfología/tamaño. Por convención, la gameta más pequeña se denomina masculina y la gameta más grande se denomina femenina. La especie será gonacórica cuando cada individuo puede producir un único tipo de gameta (humanos=, o hermafrodita, si cada individuo puede generar ambos tipos de gametas. Para organismos con reproducción sexual, el sexo refiere al conjunto de características bilógicas que permiten definir al individuo portador de un tipo de gameta, del otro tipo de gameta, o de ambos. En el estudio genético, existen varios niveles de estudio del fenotipo: molecular, celular, tisular, organular e individual; aumentando el nivel de complejidad desde

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intercambian material genético durante la meiosis en el varón. Próximo al PAR1 se encuentra SRY, el cual desencadena el proceso que conduce a la diferenciación gonadal masculina, encontrándose justo fuera de la región pseudoatosómica. En ocasiones, el cruce se produce en el lado centromérico del gen SRY, lo que hace que éste se encuentre en un cromosoma X en lugar del cromosoma Y. En aquella descendencia que reciba el cromosoma X con SRY, o el cromosoma Y sin este gen, se va a observar una discrepancia entre los genitales internos y externos.

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molecular hacia mayor. Así, el sexo biológico tiene múltiples niveles posibles de estudio: • Génico: la variable a analizar es la presencia/ausencia del gen SRY en el genoma del cigoto, el cual está normalmente localizado en el brazo corto del cromosoma Y. Este gen codifica para la proteína TDF, la cual tiene un rol central en la determinación primaria: en caso de expresarse correctamente en la gónada bipotencial, determina que la misma se diferencia a testículos hacia la 7ma semana de gestación. Así también, es la ausencia de TDF en la gónada bipotencial, lo que determina que la misma se diferencie a ovarios. • Cromosómico: refiere a la composición cromosómica del par sexual en el núcleo. Esta misma composición es la que se informa en el cariotipo. Si bien XX o XY son los casos más comunes de sexo cromosómico, otros casos podrían ser X0, XXY, XXX, etc. • Hormonal: Refiere a qué hormonas están siendo expresadas en el individuo y a qué niveles. Las hormonas cumplen un rol determinante en la diferenciación de diversos patrones anatómicos y funcionales, tanto durante la embriogénesis como luego del nacimiento. Qué hormonas se expresan está principalmente asociado a cuál es la gónada diferenciada del embrión. • Gonadal: hacia la 6-7 semana de gestación, la gónada bipotencial del embrión se diferencia a testículos u ovarios en función de si en el tejido se expresó o no el gen SRY. El evento de determinación gonadal se conoce como diferenciación sexual primaria. La gónada se

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define como masculina o femenina dependiendo de la producción de a qué gameta se asocia. • De los genitales externos: en la determinación sexual secundaria, las hormonas producidas por la gónada diferenciada del individuo determinan o diferencian otras estructuras anatómicas. En el caso de expresarse hormonas femeninas, van a inducirse estructuras como útero, oviducto, vagina, vulva, glándulas mamarias, etc. Si se expresan hormonas masculinas, se induce la próstata, vesícula seminal, escroto, pene, etc. Además, otros rasgos se verán modulados según el sexo hormonal, así como musculatura, crecimiento de vello corporal, tono de la voz, etc. • Del individuo: biológicamente se catergoriza a cada individuo como femenino o masculino en función de qué conjunto de rasgos sexuales presenta. Si bien la caracterización sexual a distintos niveles del fenotipo de un individuo es fundamental en investigación y clínica médica, deben ser claras las limitaciones que este abordaje presenta en el contexto de identidades personales que van mucho más allá de su biología. No es competencia de la biología del sexo o de la biología general encasillar al GÉNERO. Sin embargo, aún desde un punto de vista estrictamente biológico, la descripción sexual de los rasgos puede no concordar a distintos niveles del fenotipo sexual. Los desordenes de diferenciación sexual refieren a un grupo heterogéneo de rasgos sexuales atípicos en la determinación y diferenciación del sexo, durante el desarrollo embrionario y fetal. La intersexualidad es un efecto de una expresión congénita en donde la información genética prenatal produce diferencias en al conformación de las gónadas, el aparato reproductor y/o los genitales.

VIDEO LIONIZACIÓN (INACTIVACIÓN DEL CROMOSOMA X) A diferencia del cromosoma Y, el cromosoma X codifica para miles de genes y, además, en su mayoría no están ligados a la determinación sexual, sino que codifican productos esenciales para el desenvolvimiento de la célula. Se podría suponer que una célula con par 23 de cromosomas XX, en un mismo periodo de tiempo, generaría el doble de producto génico que una célula con XY. Sin embargo, la tasa de transcripción en ambas células es la misma. La dosificación o compensación de dosis refiere al mecanismo bilógico adaptad al desafío de variar el número de cromosomas X/Y en una célula. Así, cada célula mantiene constante los niveles de abundancia de los productos génicos del cromosoma X, independientemente del sexo cromosómico de la célula. La regulación de la dosificación en mamíferos subyace en la inactivación de un cromosoma X en todas las células de sexo cromosómico XX. Este evento ocurre durante la etapa de blastocisto. Histológicamente, los cromosomas inactivados se observan como un punto periférico en el núcleo de las células (corpúsculo de Barr). La inactivación conlleva en que un solo cromosoma se encuentre transcripcionalmente activo en cada núcleo de células XX; y dado que no hay lionización en células XY, la expresión de genes del X mantiene una tasa similar independientemente del sexo cromosómico. Para células sexo cromosómico menos frecuentes, así como células que tienen un único cromosoma X o de sexo cromosómico

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Son estados congénitos en los cuales el desarrollo del sexo cromosómico, gonadal o anatómico es atípicos.

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XXY, la lógica es similar. La célula está programada para desactivar todos los cromosomas X de la célula, excepto uno. Entonces, células XXXX tendrán lionizados 3 cromosomas X, y tendrán 3 corpúsculos de Barr. Las mujeres con síndrome de Turner, al tener un cromosoma X, carecen de corpúsculos de Barr; mientras que los varones con síndrome de Klinefelter (XXY) tienen un corpúsculo de Barr. Implicancias fenotípicas de la lionización • Molecular: la inactivación comienza en Xic (Centro de inactivación del cromosoma X), un locus del brazo largo del cromosoma X. De allí se promueve la inactivación al resto del cromosoma a un nivel pretranscripcional, a través de mecanismos epigenéticos. El cromosoma se va a inactivar por heterocromatinización, impidiendo así la transcripción. • Celular: la inactivación cromosómica se visualiza como corpúsculo de Barr en algún lateral del núcleo. Se puede inactivar tanto el cromosoma materno como el paterno (pero no los dos), ocurriendo al azar y teniendo misma probabilidad de inactivación los dos. Como la inactivación ocurre en el momento de blastocisto, algunas células van a desactivar un cromosoma, y otras el otro. • Tejido/órgano: el mosaicismo (individuos que poseen 2 o más líneas genéticamente distintas) que se genera por la inactivación aleatoria del cromosoma X genera un patrón aleatorio en la estructura o funcionalidad del individuo, originados por qué células formaron cada tejido u órgano. La inactivación de X entonces, no solo es aleatoria, sino también heredable, de célula a célula. Las células hijas mantienen el patrón de inactivación de la célula progenitora.

Salvedades: • La inactivación no es total, parte del cromosoma (15% de los genes) no se heterocromatiza. Algunos de los genes ligados al cromosoma X que permanecen

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Conclusión: • En los inicios del desarrollo embrionario de mamíferos hembras, ambos cromosomas X se encuentran activos. • Simultáneamente, uno de los cromosomas X se inactiva en cada célula. • La inactivación ocurre de manera aleatoria. Algunas células inactivan el cromosoma X materno y otras células el cromosoma X paterno. • El proceso es irreversible. Una vez que se ha inactivado el cromosoma X, el mismo cromosoma X va a ser inactivado en todo el linaje de dicha célula. Así, todos los tejidos en mamíferos hembras se expresarán como un mosaico. Ej.:

VIDEO ENFERMADAD LIGADA AL X RECESIVA Características de la herencia ligada al X recesiva: • La frecuencia del rasgo es mayor en varones que en mujeres • Las mujeres heterocigotas pueden expresar la condición con un compromiso variable en relación al patrón de inactivación del X • Los varones afectados transmiten el gen mutado al 100% de sus hijas • No hay transmisión directa varón-varón • Hay una proporción de casos que son debidos a

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activos en las dos copias del cromosoma X tienen homólogos en el cromosoma Y, lo que preserva una misma dosis génica en hombres y mujeres. • Para las células del trofoblasto, la lionización no es aleatoria, sino que siempre se inactiva el cromosoma X paterno. • Las células germinales XX de un individuo revierten la inactivación del cromosoma X lionizado antes de diferenciarse a ovocito I.

JORDE CAP 5 Las mutaciones causantes de enfermedad que se heredan de maneras desconocidas para Mendel se denominan no mendelianas. Herencia ligada al sexo Los genes ligados al sexo son los que están situados en el cromosoma X o en el cromosoma Y. Herencia recesiva ligada al X Dado que las mujeres heredan dos copias del cromosoma X, pueden ser homocigotas para un alelo causante de enfermedad en un locus determinado, heterocigotas en el locus u homocigotas para el alelo normal en el locus. Sin embargo, para la mayoría de los loci ligados al cromosoma X, sólo hay una copia activa del alelo en una célula somática individual debido a la inactivación del cromosoma X. Esto significa que alrededor de la mitad de las células de una mujer heterocigótica expresarán el alelo de la enfermedad y la otra mitad expresarán el alelo normal. Así, una heterocigota producirá alrededor del 50% de la cantidad normal del producto génico, lo que normalmente es suficiente para un fenotipo normal. Los varones, en cambio, son hemicigóticos para el cromosoma X. Si un varón hereda un gen patológico recesivo en el cromosoma X, estará afectado por la enfermedad porque el cromosoma Y no tiene un alelo normal para compensar los efectos del alelo de la enfermedad. Una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X con una frecuencia génica q se observará en una fracción q de varones. Esto se debe a que los varones, al tener solo un

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mutaciones nuevas.

cromosoma X, manifestarán la enfermedad si su cromosoma X contiene la mutación causante de la enfermedad. Las mujeres, que necesitan dos copias del alelo mutante para expresar la enfermedad, mostrarán una frecuencia de la enfermedad de solo q , como en las enfermedades autosómicas recesivas. En ocasiones, mujeres que heredan una única copia de un alelo de enfermedad recesiva ligada al cromosoma X pueden estar afectadas por la enfermedad. Esto se debe a que la inactivación del cromosoma X es un proceso aleatorio, lo que puede resultar en una mujer heterocigótica donde casualmente casi todos los cromosomas X activos son los que contienen la mutación causante de la enfermedad. Estos heterocigotos femeninos afectados se denominan heterocigotas afectadas, ya que expresan la enfermedad. Ya que suelen tener al menos una pequeña proporción de cromosomas X normales activos, los heterocigotos manifiestos tienden a mostrar una afectación relativamente débil. Herencia dominante ligada al X Las enfermedades dominantes ligadas al X son más escasas y menos frecuentes. La gran mayoría de los trastornos más graves solo se da en mujeres. Se cree que los varones hemicigóticos sufren una afectación tan grave en algunas enfermedades que no sobreviven hasta el nacimiento. En general, las mujeres heterocigóticas, que tienen un cromosoma X normal, tienden a mostrar una expresión más leve de los rasgos dominantes ligados al X (igual que los heterocigotos para la mayoría de los genes de enfermedades autosómicas dominantes sufren una afectación menos grave que los homocigotos). En estas enfermedades, una persona sólo tiene que heredar

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una copia de un gen de enfermedad dominante ligada al cromosoma X para manifestar el trastorno. Dado que las mujeres tienen dos cromosomas X, cada uno de los cuales es un posible portador del gen de la enfermedad, están afectadas aproximadamente el doble que los varones (a menos que el trastorno sea mortal en los varones).

La mayoría de las mujeres afectadas suelen ser heterocigotas, por lo que tienen un 50% de probabilidades de transmitir el alelo de la enfermedad a sus hijos e hijas. Herencia ligada al cromosoma Y El cromosoma Y tiene un número de genes relativamente pequeños, denominados holándricos. La transmisión de los rasgos ligados al cromosoma Y solo se pueden transmitir de padres a hijos. Herencia mitocondrial Las mitocondrias cuentan con sus propias moléculas de ADN, las cuales son activas transcripcionalmente (aunque el ADN nuclear tiene aprox. 1000 que codifican proteínas que son transportadas a las mitocondrias) y pueden mutarse. La transcripción del ADN mitocondrial tiene lugar en la mitocondria, independientemente del núcleo.

Impronta genómica o imprinting Mendel estableció que el fenotipo es el mismo si un alelo determinado se hereda de la madre o del padre. Este principio no siempre se cumple. En algunos genes humanos, uno de los alelos es inactivo

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Este ADNmt no contiene intrones, y se hereda exclusivamente por vía materna. La tasa de mutación del ADNmt es una 10 veces superior al ADN nuclear, ya que éste no cuenta con muchos mecanismos de reparación del ADN, además de que es más propenso a dañarse por radicales libres de oxígeno que se liberan durante la fosforilación oxidativa. Puesto que cada célula tiene una población de moléculas de ADNmt, una única célula puede albergar algunas moléculas que no contienen mutación del ADNmt y otras que sí. Esta heterogeneidad se denomina heteroplasmia. Cuanto mayor es el porcentaje de moléculas de ADNmt mutante, más grave es la expresión de la enfermedad. Cada tipo de tejido requiere una cantidad determinada de ATP para su funcionamiento normal. Aunque puede tolerarse cierta variación en las concentraciones de ATP, normalmente hay un umbral por debajo del cual las células empiezan a degenerar y morir. Los sistemas orgánicos con grandes necesidades de ATP y umbrales elevados tienden a ser los más afectados por las enfermedades mitocondriales. Los trastornos mitocondriales pueden clasificarse en función del tipo de mutación causante: cambio de sentido, mutaciones de una única base, duplicaciones y deleciones. También se ha propuesto que la acumulación de mutaciones del ADNmt a lo largo de la vida podría contribuir al proceso de envejecimiento.

Síndromes de Prader-Willi y Angelman Un ejemplo de enfermedad con imprinting se debe a una deleción de unas 4Mb del brazo largo del cromosoma 15. Cuando esta deleción se hereda del padre, el niño manifiesta el síndrome de Prader-Willi (PWS), cuyas características son: estatura baja, hipotonía (bajo tono muscular), manos y pies pequeños, obesidad, discapacidad intelectual leve-moderada e hipogonadismo. Cuando la deleción se hereda de la madre, el niño desarrolla el síndrome de Angelman (AS), que se caracteriza por: retraso mental grave, convulsiones y marcha atáxica. Las deleciones que causan PWS y AS afectan al mismo grupo de genes. Entonces: ¿cómo la misma deleción cromosómica podía producir resultados tan dispares? Resulta que la deleción de 5Mb (la región crítica) contiene varios genes que normalmente sólo se transcriben en el cromosoma heredado del padre. Estos genes están transcripcionalmente inactivos (imprintados) en la copia del cromosoma 15 heredada de la madre. De igual modo, otros genes de la región crítica están activos en el cromosoma heredado de la madre e inactivos en el

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transcripcionalmente en función del progenitor del que proviene. Así, el individuo normal sólo tendría una copia transcripcionalmente activa del gen. Este proceso se denomina silenciación génica, donde los genes silenciados transcripcionalmente están imprintados. Los alelos imprintados tienden a estar muy metilados. La unión de grupos metilos a las regiones 5’ de los genes, junto con la hipoacetilación de la histona y la condensación, de la cromatina, inhiben la unión que activan la transcripción. Este proceso es muy similar a la inactivación del cromosoma X.

Anticipación y expansión de repeticiones Algunas enfermedades genéticas parecen tener una edad de inicio inferior o una expresión más grave en las generaciones más recientes de una genealogía. Este patrón se denomina anticipación. Estudios de la distrofia miotónica permitieron una mejor comprensión de este patrón. Esta enfermedad autosómica...