TEMA 11. FORMAS FARMACÉUTICAS-COMPRIMIDOS PDF

Preview

Summary

Apuntes completos de Tecnología Farmacéutica I. Profesores: E. Gil Alegre y C. Álvarez Álvarez...

Description

TE TEMA MA 111. 1. FFOR OR ORMA MA MASS FA FAR RMA MACÉ CÉ CÉUT UT UTICA ICA ICAS: S: C CO OMPR PRIM IM IMIDO IDO IDOSS Los comprimidos son formas farmacéuticas sólidas que contienen una dosis unitaria de uno o más principios activos. Están destinados generalmente a la administración de medicamentos por vía oral. Los comprimidos se obtienen aglomerando por compresión un volumen constante de partículas o por otra técnica de fabricación adecuada, tal como la extrusión, moldeo o criodesecación (liofilización). Son formas farmacéuticas complejas en las que los estudios de formulación son laboriosos e imprescindibles.

TIPO TIPOSS D DE E AD ADMI MI MINISTR NISTR NISTRAC AC ACIÓN IÓN - Administración oral: • Comprimidos convencionales o clásicos. • Comprimidos especiales: o Masticables. o Multicapa. o Recubiertos (RFE). o Efervescentes (RFE). o Solubles (RFE). o Dispersables (RFE). o Bucodispensables (RFE). o De liberación modificada (RFE). o Gastrorresistentes (RFE). o Liofilizados orales (RFE). - Administración en la cavidad bucal: • Comprimidos para chupar (RFE). • Comprimidos sublinguales (RFE). • Comprimidos bucales (RFE). - Administración por otras vías: • Comprimidos de implantación (RFE: implantes). • Comprimidos vaginales (RFE). • Comprimidos destinados a la preparación de disoluciones de administración rectal o vaginal (RFE).

VEN VENTAJ TAJ TAJAS AS

1

- Correcta dosificación de todas las unidades si está bien formulado el producto. - Posible enmascaramiento de características organolépticas. - Administración cómoda (enteros, partidos, desleídos en agua o en la boca). - Buena estabilidad (mecánica, química y microbiológica). - Fácil identificación. - Posible liberación controlada. - Bajo coste de producción.

INCO INCONV NV NVENI ENI ENIENT ENT ENTES ES - En algunos casos dificultad en la ingestión: comprimidos de gran tamaño. - Proceso de fabricación complejo. - Los excipientes y el método de fabricación pueden influir en la biodisponibilidad del principio activo, es decir, pueden afectar en la velocidad de disolución del principio activo.

MÉTO MÉTODO DO DOSS D DE EO OBT BT BTENC ENC ENCIÓ IÓ IÓN N DE COM COMPR PR PRIM IM IMIDO IDO IDOSS - Compresión directa. Posibilidades: • De un solo producto (fármaco). • Mezcla del fármaco con excipientes de compresión directa. - Preparación de un granulado y posterior compresión. Aspectos a estudiar: • Excipientes. • Métodos de granulación.

Com Compre pre presió sió sión n di direc rec recta ta Ventajas: - Tiempo de fabricación reducido. Lo que conlleva menores gastos en procesos y menores gastos en mano de obra. - Reducción de utillaje (maquinaria a nivel industrial) y de espacio. Lo que conlleva menores gastos de inversión. - Mayor estabilidad del principio activo. 2

Limitaciones: - Conseguir mezclas homogéneas y posibles problemas de segregación. - Excipientes de coste elevado. - Únicamente posibilidad de incorporar dosis pequeñas.

Fases de la compresión directa 1. Pulverización y tamización del fármaco si es necesario (opcional). 2. Mezclado de los componentes: principio activo y excipientes de compresión directa. Como la mezcla es una limitación en la compresión directa, tenemos que ver el tamaño de los componentes, que si son similares será una mezcla aleatoria y si son desiguales será una mezcla ordenada. 3. Compresión de la mezcla obtenida.

Excipientes de compresión directa -

Derivados de la lactosa. Celulosa microcristalina. Fosfato cálcico dibásico. Almidón modificado. Dextrosa modificada. Sucrosas modificadas. Excipientes optimizados.

Pre Prepara para paración ción d de e un granul granulado ado y p posteri osteri osterior or co compre mpre mpresión sión Etapas de preparación 1. Pulverización y tamización de las materias primas si es necesario (opcional). 2. Pesada de cada uno de los componentes. 3. Mezcla. 4. Granulación. 5. Molido y doble tamización. 6. Adición del lubrificante. 7. Ensayos del granulado. 3

8. Compresión.

CO COMPR MPR MPRESIÓ ESIÓ ESIÓN N Intr Introducc oducc oducción ión Tenemos un material pulverulento que lo pulverizamos de forma opcional y lo mezclamos con los excipientes adecuados, lo granulamos, lo mezclamos con lubrificantes y comprimimos y obtenemos el comprimido. En el caso de la granulación directa nos ahorramos la etapa de la granulación. La compresión va a ser la fase común entre la compresión directa y la compresión con previa granulación. La compresión es una operación específica.

Máq Máquin uin uinas as de ccompr ompr omprim im imir ir Partes fundamentales: - Punzones: Son elementos mediante los cuales se aplica la fuerza axial sobre el granulado/polvo. Realizan la compresión del material Son metálicos, de acero endurecido y pueden ser simples o múltiples. La forma del punzón y de la matriz determinan la forma del comprimido. Generalmente son cilíndricos. El diámetro del comprimido viene dado por el diámetro de la matriz y el diámetro del punzón. Además está relacionado con el peso del comprimido ya que a mayor diámetro mayor peso. - Matriz: Es la pieza metálica perforada con uno o varios orificios (según sean punzones simples o múltiples) de sección generalmente circular. Forma la cámara de compresión. La matriz se encaja en la platina de la máquina de comprimir. Los punzones y la matriz forman la estación de compresión. El número de estaciones de una máquina de comprimir determina el número de comprimidos que se van a producir por unidad de tiempo. - Sistema de distribución de polvo o granulado: Recibe el nombre de tolva y es el recipiente en el que se introduce el granulado o polvo. Se encarga de distribuirlo hasta la matriz. Ocasionalmente puede llevar algún dispositivo que facilita el llenado de la matriz (tornillo sin fin). En otras ocasiones se incorpora algún elemento móvil en el interior que evita el apelmazamiento del producto. - Mecanismo de expulsión del comprimido: Habitualmente el comprimido es expulsado de la matriz por el punzón inferior que los sitúa en la platina de donde se retira por la tolva o placa convenientemente colocada. Fase Fasess de dell proc proces es eso o de com compres pres presión ión 1. Llenado de la cámara de compresión: El punzón inferior baja hasta una determinada posición y deja un hueco en la matriz (la cámara de compresión). Llega la tolva y deja caer granulado o polvo, que fluye por gravedad. Al retirarse enrasa la matriz. La posición del punzón inferior determina el volumen de polvo que se incorpora y por tanto, el peso final del comprimido. 2. Compresión: 4

- Máquina de comprimir excéntrica: el punzón inferior permanece inmóvil y el superior desciende ejerciendo toda la fuerza de compresión. De la fuerza aplicada dependerá la resistencia del comprimido formado. - Máquina rotatoria: El punzón superior desciende y el inferior asciende ligeramente. La resistencia del comprimido depende de la mínima separación entre los dos punzones. 3. Eyección del comprimido formado: Ambos punzones suben. El superior hasta su posición inicial y el inferior hasta la base de la matriz. A continuación, bien la zapata de la tolva o una placa retira del comprimido formado.

Tip Tipos os d de em máquin áquin áquinas as d de e com comprim prim primir ir - Máquinas de comprimir excéntricas. Se denomina excéntrica por la leva que mueve el punzón superior está unida a una pieza excéntrica. Habitualmente incorpora una sola estación de compresión (puede que con varias cámaras de compresión si los punzones son múltiples). La matriz es fija y la tolva es móvil. La tolva se desplaza sobre la matriz para llenarla. Las ventajas de las máquinas de comprimir excéntricas recaen en el hecho de que se pueden alcanzar presiones elevadas (3-50 Ton/cm2), por lo que es ideal para comprimidos de gran tamaño. Además, su puesta a punto es fácil y es de elección para lotes de pequeño tamaño. La eficacia se puede aumentar con punzones múltiples. Los inconvenientes de estas máquinas son el bajo rendimiento (150-200 comprimidos/min), razón por la cual se utilizan solo para producciones pequeñas e investigación. La tolva puede promover la segregación de los componentes por tamaño, el desmoronamiento de los granulados y la separación de los finos formados. Otra limitación es que la compresión es por impacto enérgico del punzón superior lo que supone dificultad para eliminar el aire correctamente lo que supone un aumento en la probabilidad de obtener comprimidos defectuosos. - Máquinas de comprimir rotatorias. Estas máquinas tienen varias estaciones de compresión en las que las matrices se disponen en una platina horizontal circular y giratoria que también alberga los punzones inferiores. La tolva es fija y va llenando las cámaras de compresión a medida que va girando la platina que contiene las matrices. Cada matriz lleva asociada un punzón inferior (inmerso en un tambor) y su punzón superior que va en otro tambor que gira a la misma velocidad que la platina. Ambos punzones se desplazan axialmente gracias a unos rodillos inferiores y superiores dispuestos en la platina y en el tambor respectivamente. Estas máquinas presentan una serie de ventajas: son máquinas de alto rendimiento que pueden llegar a producir más de 10.000 comprimidos/min, la compresión es más progresiva y homogénea (desde arriba y desde abajo) lo que supone una eliminación más fácil del aire y menor riesgo de obtención de comprimidos defectuosos. Otra ventaja es que se han desarrollado sistemas capaces de preparar comprimidos multicapa. Los inconvenientes son: sólo pueden alcanzarse presiones intermedias (4-10 Ton/cm2) por lo que no valen para briquetas. Además, la puesta a punto es muy laboriosa.

Ins Instrum trum trumentaliz entaliz entalización ación de la máqu máquina ina d de e com comprimir primir 5

Determinados sistemas eléctricos acoplados a los punzones y a la matriz, como transductores piezoeléctricos, permiten determinar las fuerzas que intervienen en el proceso, así como la posición que ocupan los punzones en cada momento. Es importante determinar cuándo se alcanza el tiempo de contacto (tiempo en el cual el material está en contacto con los punzones) y el de consolidación para evitar que al sacar el comprimido, la fuerza de eyección y la tolva lo rompan. El momento en el cual alcanzamos la máxima fuerza de los punzones va a ser el tiempo de consolidación. Otro tiempo que podemos determinar es el de residencia (tiempo de permanencia del comprimido o material en la máquina de compresión hasta que la tolva lo expulsa. El tiempo limitante va a ser el tiempo de consolidación.

Aspe Aspectos ctos teóri teóricos cos de la co compr mpr mpresi esi esión ón - Efecto sobre el producto sólido. El material se reorganiza, por fuerza de la presión se deforma y si es plástico, se queda con la deformación final. Sea cual sea el comportamiento del material, buscamos que sea plástico pero siempre hay un pequeño aspecto elástico. Cuando se elimina la presión, todos los materiales sufren una pequeña deformación elástica, de forma que ese tamaño no es el final. Este fenómeno ocurre fundamentalmente cuando el comprimido sale de la matriz. 1. Reordenamiento y empaquetamiento máximo pero con elevada porosidad. 2. Formación de estructuras intermedias con elevados contactos entre las partículas. Pueden ser deformaciones elásticas.

3. Consolidación del lecho por deformación plástica y fragmentación. La fuerza aplicada máxima define el tiempo de consolidación.

- Es necesario ver las zonas o cómo se transmiten las fuerzas a lo largo de todo el material. Por la fricción entre las partículas al desplazarse y por el rozamiento de las partículas con las paredes de la matriz hay zonas de diferente presión en el comprimido. Para minimizar estas diferencias en cuanto a la transmisión de las fuerzas se puede añadir un lubrificante. - Al recibir menor fuerza, la deformación plástica es diferente, lo que hace que haya distintas densidades dentro de la masa a comprimir. Esto puede conllevar a posibles alteraciones en la estructura del comprimido una vez expulsado. Un ejemplo de esto es el laminado (comprimidos que se rompen incluso recién preparados). - Siempre existe cierto grado de deformación elástica que revierte una vez que el comprimido es liberado. Esto es porque al liberarlo existe una relajación radial y longitudinal que podemos verlas como deformación elástica. Ambas relajaciones favorecen que los comprimidos se laminen, se rompan, capping, etc. El laminado es una fractura por el centro del comprimido y el capping es una fractura solo de la capa superior del comprimido.

CO COMPR MPR MPRIMID IMID IMIDOS OS ES ESPEC PEC PECIAL IAL IALES ES 6

Com Comprimid primid primidos os m mastic astic asticables ables No se ingieren enteros sino que se mastican en la boca y se tragan. Se utilizan cuando existe dificultad de tragar (pediatría y geriatría) o cuando son dosis elevadas (antiácidos). No es necesario hacer el ensayo de disgregación. Se utilizan excipientes con sabor agradable como sacarosa, manitol, sorbitol, etc.

Com Comprimid primid primidos os mu multi lti lticap cap capaa Se componen por dos o tres capas de distinta composición. Se dice de ellos que son una textura estratificada de forma paralela. Se utilizan para incluir sustancias incompatibles química o físicamente y para regular la cesión del principio activo. Se usan máquinas especiales que son muy lentas y tienen más de una tolva y más de una etapa de compresión. Una máquina rotatoria es fácil de adaptar a estos comprimidos. En algunos textos se incluyen dentro de los comprimidos múltiples.

Com Comprimid primid primidos os efe eferv rv rvesce esce escentes ntes Destinados a disolverse o dispersarse en agua antes de su administración. Es necesario realizar ensayos de disgregación especiales. Los objetivos de la elaboración de comprimidos efervescentes son: - Acelerar la disgregación. - Favorecer la velocidad de disolución. - Enmascarar sabor desagradable (CO2 anestésico). La efervescencia se produce al reaccionar un ácido orgánico (cítrico o tartárico) con bicarbonato sódico en medio acuoso. Se puede preparar por granulación seca, granulación húmeda sin agua (alcohol), preparación de 2 granulados distintos (uno contiene el ácido y otro contiene el bicarbonato) y siempre con humedad ambiental controlada. El envasado de estos comprimidos debe ser en paquetes herméticamente cerrados (herméticos al agua) y con sustancias absorbentes del agua en el tapón.

A estos comprimidos se les aplica un ensayo recogido en la RFE: se coloca 1 comprimido en 200mL a una temperatura de 15-25ºC. Una vez que cese el desprendimiento de burbujas, no se debe observar aglomerados de partícula. El comprimido se puede disgregar o disolver (excipientes solubles). El ensayo cumple si 6 comprimidos se disgregan en menos de 5 minutos.

Com Comprimid primid primidos os de lib liberac erac eración ión m modi odi odificad ficad ficadaa Se consigue modificar la velocidad a la cual se disuelve el principio activo, el lugar o el momento de la liberación. Incluyen:

7

- Liberación prolongada. Supone una cinética de orden 1, diferente del orden 0. Conseguimos que con un solo comprimido, la velocidad de disolución se prolongue consiguiendo niveles plasmáticos dentro de la eficacia y la seguridad. - Liberación retardada. Implica que no haya cesión del fármaco durante un tiempo hasta que se ceda en un momento dado. Este perfil de cesión es exactamente igual que el del fármaco convencional. Ej: gastrorresistentes. - Liberación pulsátil. Es un ejemplo de liberación a pulsos, es decir, no es constante. Por ejemplo, un regulador de glucosa que se libera cuando aumenta la glucosa en sangre. - Liberación sostenida (no RFE). Se diferencia de la prolongada en que los niveles plasmáticos son sostenidos y constantes. La liberación del fármaco tiene una cinética de orden 0. Es necesario realizar un ensayo de liberación para demostrar la cesión del principio activo.

Com Comprimid primid primidos os gas gastrorre trorre trorresis sis sisten ten tentes tes Son comprimidos de liberación retardada destinados a resistir la acción del jugo gástrico y liberar el principio activo en el fluido intestinal. La gastrorresistencia se busca por varios motivos: - Existen principios activos que se descomponen a pH gástrico. - El principio activo es lesivo para el estómago. Se preparan: - A partir de gránulos o partículas recubiertas. - Recubriendo los comprimidos. El recubrimiento siempre es gastrorresistente.

Los ensayos que se pueden realizar son: - Ensayo de disgregación (comprimidos recubiertos): El método general consiste en que deben resistir sin disgregarse 2 horas en medio ácido clorhídrico 0,1M. A continuación, se deben disgregar en tampón pH 6,8 en 60 minutos. - Ensayo de disolución (comprimidos obtenidos a partir de gránulos o partículas recubiertas).

TIPO TIPOSS DE A ADM DM DMINISTR INISTR INISTRACIÓ ACIÓ ACIÓN N - Administración en la cavidad bucal: • Comprimidos para chupar (RFE). • Comprimidos sublinguales (RFE). 8

• Comprimidos bucales (RFE). - Administración por otras vías: • Comprimidos de implantación (RFE: implantes). • Comprimidos vaginales (RFE). • Comprimidos destinados a la preparación de disoluciones de administración rectal o vaginal (RFE).

9...