Tema 11. Procesamiento y presentacion antigena PDF

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TEMA 11: ​ ​PROCESAMIENTO YPRESENTACIÓN ANTIGÉNICA.PRINCIPALES CÉLULASPRESENTADORAS DELANTÍGENO (APC):● Macrófagos ​→ actúan frente a los linfocitos T activados. ● Linfocitos B ​→ actúan frente a los linfocitos Th2. ● Células dendríticas ​→ actúan frente a las linfocito T virgen.CÉLULAS DENDRÍTICAS:...

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PRINCIPALES CÉLULAS PRESENTADORAS DEL ANTÍGENO (APC): ● Macrófagos→ actúan frente a los linfocitos T activados. ● Linfocitos B→ actúan frente a los linfocitos Th2. ● Células dendríticas→ actúan frente a las linfocito T virgen.

CÉLULAS DENDRÍTICAS: Las DC son células residentes y circulantes que detectan la presencia de microbios e inician reacciones de defensa inmunitarias innatas y capturan proteínas microbianas para mostrarlas a los linfocitos T con el fin de comenzar las respuestas inmunitarias adaptativas. FUNCIONES: ● Sirven de centinelas de la infección que da comienzo a la respuesta inmunitaria innata pero también ligando las respuestas inmunitarias con el desarrollo de respuestas inmunitarias adaptativas. ● Expresan TLR y otros receptores que reconocen moléculas microbianas y responden a los microbios secretando citocinas que reclutan y activan células innatas en la zona de infección. ● Eficientes capturando antígenos y mostrando porciones de estos antígenos para que sean reconocidos por los linfocitos T. Las DC tienen proyecciones membranarias largas y capacidad fagocítica y distribuidas ampliamente en los tejidos linfáticos, el epitelio mucoso y el parénquima de los órganos.

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TEMA 11: PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN ANTIGÉNICA.

La mayor parte de las DC constituyen la línea mieliocítica de las células hematopoyéticas y surgen de un precursor que puede diferenciarse también en monocitos. La maduración de las DC depende de una citocina llamada ligando de Flt3, que se une al receptor de tirosina-kinasa Flt3 situado en las células precursoras. En la células de Langerhans, un tipo de DC que se encuentra en la capa epitelial de la piel, se desarrolla a partir de precursores embrionarios del saco vitelino o del hígado fetal pronto en el desarrollo del organismo, y toman residencia en la piel antes del nacimiento. Todas las DC expresan moléculas de las dos clases I y II del complejo principal de histocompatibilidad (MHC), que son esenciales para la presentación de antígenos a los linfocitos T CD8 + Y CD4 +, respectivamente.

Subclases de células dendríticas: Hay dos poblaciones de DC que difieren en sus propiedades fenotípicas y principales funciones: ● DC CLÁSICAS (también llamadas DC tradicionales):son el principal tipo de DC implicado en la captura de antígenos proteínicos de los microbios que entran a través de los epitelios y en la presentación de los antígenos a los linfocitos T. La mayoría de ellas derivan de precursores mielocíticos que migran desde la médula ósea para diferenciarse en DC residentes en los tejidos linfáticos y no linfaticos. Las DC clásicas pueden dividirse a su vez en dos subgrupos principales. Todas las DC clásicas expresan la clase II del MHC y CD11c pero puede identificarse subgrupos con otros marcadores. El subgrupo más numeroso (principal), distinguido por la elevada expresión de BDCA/CD1c en los seres humanos o la integrina  CD11b en los ratones , y el factor de transcripción IRF4, es el más potente en la inducción de respuestas de linfocitos T CD4+.

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Origen y desarrollo de la célula dendrítica:

● DC PLASMACITOIDES: producen la citocina antivírica interferón (IFN) tipo I en respuesta a virus y pueden capturar microbios transportados por la sangre y llevar sus antígenos al bazo para que su presentación a los linfocitos T. Se llaman así porque después de activarse se parecen a las células plasmáticas. Son las principales productoras de citocinas llamadas interferones (IFN) tipo I, que tienen actividades antivirales potentes y desempeñan una función importante en la defensa innata frente a los virus.

Captación de antígeno por las células dendríticas: Los microbios y los antígenos proteicos que entran a través de los epitelios están concentrados en los ganglios linfáticos y los antígenos vehiculizados por la sangre son capturados en su mayoría en el bazo. VÍAS DE ENTRADA: los antígenos microbianos suelen entrar a través de la piel y de los aparatos digestivo y respiratorio, donde son capturados por las DC y transportados a los ganglios linfáticos regionales. Los antígenos que entran en el torrente sanguíneo son capturados por las APC en el bazo. Las células dendríticas que residen en el epitelio y los tejidos capturan antígenos proteicos. Las Dc en reposo residentes en los tejidos (llamadas a veces DC inmaduras o en reposo) expresan numerosos receptores de membrana (como las lectinas C) para capturar e interiorizar por endocitosis a los microbios o proteínas microbianas, y después procesar las proteínas ingeridas en péptidos capaces de unirse a moléculas del MHC. Receptores de Patrones Moleculares / Innatos Diversidad limitada ● Receptores Fc para Ig ● R. Toll/TLR (CD14/TLR4) ● R. Manosa o Fucosa ● R. Depuradores (“Basureros”) ● SIGLETS o Sialil-Proteínas ● N-formilmetionina ● El Complemento (CR3) ● Receptores de HSP (CD91)

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El otro subgrupo, identificado por la expresión de BDCA-3 en los humanos, CD8 en los tejidos linfáticos o la integrina CD103 en los tejidos periféricos y el factor de transcripción IRF8.

Presentación antigénica: • En el organismo constantemente se están produciendo proteínas la mayoría de las cuales son proteínas del propio organismo que en un individuo sano no inducirán una respuesta de linfocitos T.

Dos conceptos: 1. Procesamiento antigeno: Producción de péptidos a partir de las proteínas antigénicas. 2. Presentación antigénica: Unión de los péptidos a HLA para que sean reconocidos por los linfocitos T. Los linfocitos T siempre requieren que el antígeno esté procesado (epítopo lineal) y presentado por las células presentadoras del antígeno (APC) para poder reconocerlo. Las dos clases diferentes de moléculas de MHC, clase I y II, obtienen péptidos en ubicaciones celulares diferentes. Reconocen tanto antígenos endógenos como exógenos. PÉPTIDOS Y MOLÉCULAS DEL MHC: Las moléculas del MHC muestran una especificidad amplia en su unión a los péptidos (p.ej.: HLA-A2 puede presentar muchos péptidos distintos a los linfocitos T, pero solo será reconocido por un TCR determinado). ● CLASE I→ PÉPTIDOS ENDÓGENOS: procedentes de proteínas que entran en el proteasoma para ser degradadas. • Péptidos de proteínas citoplásmicas propias que han terminado su ciclo vital, dañadas, mal ensambladas, etc. • Péptidos derivados de virus y bacterias intracelulares, que utilizan la maquinaria celular para replicarse. • Péptidos derivados de antígenos tumorales. ● CLASE II→ PÉPTIDOS EXÓGENOS: procedentes de proteínas que son captadas del exterior por internalización celular (endosomas) y degradadas por los lisosomas: • Péptidos derivados de bacterias, parásitos y toxinas extracelulares. • Proteínas que han sido recicladas de la superficie celular, proteínas que han sido derivadas por alguna razón desde la vía secretora a los endosomas, autofagia, etc. → péptidos propios.

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• En el caso de una infección las proteínas que provienen del patógeno producen una cantidad suficiente de péptidos para activar a los linfocitosT específicos.

Vía endógena o citosólica: • Genera péptidos a partir de proteínas intracelulares, producidas en el interior de la célula provenientes de patógenos intracelulares y proteínas de células tumorales. • Tiene lugar en el citosol. • Los péptidos son presentados por moléculas HLA de clase I a los linfocitos T CD8+.

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VÍAS DE PROCESAMIENTO ANTIGÉNICO:

Vía exógena o endocítica: • Degrada proteínas extracelulares internalizadas por las APCs. • Tiene lugar en los endosomas. • Los péptidos son presentados por moléculas HLA de clase II a los linfocitos T CD4+.

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ENSAMBLAJE DE LAS MOLÉCULAS DE HLA DE CLASE I Y UNIÓN A PÉPTIDOS (PROCEDENTES DE ANTÍGENOS INTRACITOPLASMÁTICOS) EN EL RETÍCULO ENDOPLÁSMICO: 1. Las cadenas α del MHC de clase I parcialmente plegadas se unen a calnexina hasta que se ensambla la β2m. 2. El complejo de MHC de clase I α:β2m se libera de calnexina, se une a un complejo de chaperonas (calreticulina, Erp57) y a la TAP por medio de la tapasina. 3. El proteosoma degrada proteínas del citosol y productos ribosomales defectuosos (DRiP) a fragmentos peptídicos. La TAP transporta péptidos al RE. 4. Un péptido se une a la molécula del MHC de clase I y completa su plegamiento. La molécula del MHC de clase I se libera del complejo de TAP y se exporta a la membrana celular.

1. La cadena invariable (li) forma un complejo con la molécula del MHC de clase II, lo que bloquea la unión de péptidos y de proteínas plegadas de manera errónea. 2. La cadena li se divide en un endosoma acidificado y deja un fragmento peptídico corto, CLIP, aún unido a la molécula del MHC de clase II. 3. Los antígenos que experimentaron endocitosis se degradan a péptidos en los endosomas, pero el péptido CLIP bloquea la unión de péptidos a moléculas del MHC de clase II. 4. El HLA-DM se une a la molécula del MHC de clase II, lo que libera al fragmento CLIP y permite que otros péptidos se unan. Después la molécula del MHC de clase II viaja hacia la superficie de la célula.

COMPARACIÓN DE LAS RUTAS DE PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN POR CLASE I Y CLASE II: ¿Por qué los péptidos no se confunden al entrar en un MHC u otro? ●

Los péptidos que son para clase I, intracitoplasmáticos, pasan por el proteasoma y se cargan en el MHC-I mientras éste se está formando en el RE. No se cargan en el de clase II (que también está en el RE) porque se lo impide la cadena invariante li que mantiene estable la molécula ocupando además su hendidura.

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ENSAMBLAJE DE MOLÉCULAS DE HLA DE CLASE II Y UNIÓN (PROCEDENTES DE ANTÍGENOS EXTRACELULARES) EN LA VÍA ENDOCÍTICA:

PRESENTACIÓN CRUZADA: Algunas células dendríticas (DC) tienen la capacidad de capturar e ingerir células infectadas por virus o células tumorales, y presentar los antígenos víricos o tumorales a linfocitos T CD8+. Estos antígenos se transportan desde las vesículas al citosol, se degradan por el proteosoma y se presentan en clase I. Otras veces, se completa la vía endocítica y se presentan dichos antígenos en clase II. No se rompe la regla: Proteosoma → clase I; Lisosomas → clase II La PRESENTACIÓN CRUZADA es importante para las respuestas de los linfocitos T CD8+ (CTL, citotóxicos) ya que los virus pueden no infectar las DC o los tumores aparecen en células no APC.

Significado biológico de la presentación de Ag en MHC→

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● Los péptidos que son para clase II y se están procesando en los endosomas, no se meten en el MHC-I porque éste ya sale al citoplasma con la hendidura ocupada. Sólo les queda la opción de fusionarse con la vesícula en la que está el MHC-II con el CLIP, que el HLA-DM quite el CLIP y cargarse en la hendidura del MHC-II.

• No todos los péptidos que se originan de una proteína antigénica se presentan en MHC. • Los epítopos han de ser inmunodominantes (unirse con avidez a la hendidura del MHC). • No todos los alelos de las moléculas de HLA (sobre todo de clase II) tienen la misma capacidad de presentación: • Alergias al polen (alta afinidad por antígenos proteicos del polen). • Defensa frente al virus de la hepatitis C (HLA-B27 alta afinidad por el péptido 2841-2849 de la proteína NS5B del genotipo 1 del HCV). • Falta de respuesta a la vacuna de la hepatitis B (baja afinidad).

PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS NO PEPTÍDICOS:

Presentación de antígenos lipídicos se lleva a cabo por la molécula CD1( estructuralmente similar a MHC de clase I): • Existen 5 genes que codifican moléculas CD1 humanas (solo 2 en ratón).

• No se localizan dentro de la región del MHC. • No son polimórficos (todos tenemos los mismos).

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INMUNODOMINANCIA:

GENES DE LAS MOLÉCULAS CD1: ● Grupo 2 ( d1 y d2): Se expresa principalmente en DC convencionales en el intestino, y mucho menos en otros tejidos no linfoides. No presenta lípidos de las micobacterias. Presenta antígenos que contienen α-galactosil-ceramida a ciertos subgrupos de células T y NKT. ● Grupo 1 (a , b, y c): Se expresan en muchas APC profesionales. Presentan ácidos grasos de micobacterias, glicolípidos y glicoesfingolípidos a las células Tαβ. CD1c parece que también es reconocido por la células Tγδ.

PROCESAMIENTO ANTIGÉNICO Y PRESENTACIÓN POR CD1: • Diferentes clases de lípidos se unen a diferentes moléculas según el compartimento endosomal donde entren. • Una vez sintetizado capta un 1 lípido celular propio en su hendidura. • Puede fusionarse con vesículas de endocitosis, o bien transportarse a la superficie celular y de nuevo incorporarse a las vesículas de endocitosis, que se fusionarán con lisosomas. • En dichas vesículas a bajo pH se produce un intercambio del lípido propio con uno procedente del patógeno o del medio extracelular. • CD1 vuelve a la membrana celular para presentar el lípido a los linfocitos T (NKT)

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¿QUÉ ES LA MOLÉCULA DE CD1? Los MHC clásicos y CD1 tienen ciertas similitudes estructurales: ambos tienen un dominio α1, α2 y α3. Ambos están unidos a la β2-microglobulina....