TEMA 17. DOSIS MÚLTIPLES. ESTABLECIMIENTO DE REGÍMENES POSOLÓGICOS. FUNDAMENTOS DE DOSIFICACIÓN PDF

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Apuntes del grupo A; curso 2016-2017.
Profesoras: S. Negro y E. Barcia....

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TE TEMA MA 117. 7. D DOS OS OSIS IS MÚ MÚLT LT LTIP IP IPLES LES LES.. EEST ST STABL ABL ABLEC EC ECIM IM IMIE IE IENT NT NTO OD DE E RE REGÍM GÍM GÍME ENE NESS PPOS OS OSO OLÓ LÓGIC GIC GICOS OS OS.. FUN FUND DAM AME ENTO NTOSS DE D DOSI OSI OSIFIC FIC FICAC AC ACIÓ IÓ IÓN N Vamos a utilizar la semivida plasmática de eliminación en la práctica clínica para calcular el régimen posológico. Lo normal es administrar un medicamento en un régimen de dosis múltiples. A tiempo 0 aumentan los niveles hasta que se alcanza la concentración máxima y, a partir de aquí, disminuye predominando la eliminación del fármaco. Se vuelve a administrar una dosis igual del medicamento. Cuando se administra esta segunda dosis, no se ha eliminado todo el fármaco administrado en la primera dosis y se produce una acumulación. Se administran dosis sucesivas produciéndose una acumulación hasta que se alcanza el estado de equilibrio dinámico y la velocidad de entrada es igual a la de salida. La concentración media del fármaco en sangre en el estado de equilibrio dinámico (SS) debe ser la eficaz y variará entre la concentración máxima en el SS y la mínima. Ambas deben estar dentro del intervalo entre la CME y la CMT. Se puede establecer un régimen en el cual entre una dosis y la siguiente se elimine todo el fármaco, pero este régimen no es útil. Por tanto, es importante conocer la semivida plasmática de eliminación del fármaco. Podemos encontrarnos con que para alcanzar el SS se deban administrar muchas dosis. En este caso se puede administrar una dosis de choque que nos sitúe más o menos cerca de la concentración que buscamos. Para calcular la dosis de choque necesitamos conocer la concentración eficaz y el volumen aparente de distribución. En un modelo monocompartimental endovenoso 𝐶 = 𝐶𝑜 · 𝑒 −𝑘𝑒𝑡 . Cmáx en la primera dosis es igual a Co. El establecimiento de regímenes posológicos se basa en: - Dosis a administrar. - Intervalo posológico (τ). Para poder determinarlos, hay que basarse en una serie de aspectos como la actividad/toxicidad del fármaco, la farmacocinética y las características fisiopatológicas del paciente. Cuando se establece un régimen de administración de un medicamento, que en la gran mayoría de las veces es en dosis múltiples, vamos a trabajar con unos perfiles determinados. Para obtener un régimen de este tipo, debemos determinar la dosis y el intervalo de administración. De esto se encarga la posología que es la rama de la farmacología y terapéutica que estudia la forma de regular la administración de los medicamentos para obtener la eficacia terapéutica deseada o, lo que es lo mismo, establecer los regímenes de dosificación. En el establecimiento de los regímenes de dosificación influyen varios factores:

- Actividad-toxicidad: curvas Cp vs t, intervalo terapéutico, intervalo tóxico y ventana terapéutica. - Parámetros biofarmacéuticos y farmacocinéticos: función de entrada (vía y forma de administración), función de disposición (eliminación). - Aspectos clínicos: dependientes del paciente (edad, peso, condición clínica y existencia de otras patologías), condicionantes terapéuticos (multiterapia, cumplimiento del paciente). - Otros factores: tolerancia-dependencia, genética, interacciones, coste.

Nos interesa que una vez alcanzado el estado de equilibrio dinámico, la fluctuación entre concentraciones pico-valle en este equilibrio, esté por encima de la CME y por debajo de la CMT. Es fundamental conocer la distancia que hay entre la concentración mínima eficaz y la máxima tolerada. CME: concentración mínima eficaz por encima de la cual el fármaco tiene eficacia clínica. CMT: concentración máxima tolerable por encima de la cual aparecen efectos tóxicos o secundarios. CME y CMT definen el intervalo terapéutico. Podemos hablar de intervalo tóxico e índice terapéutico: - Intervalo tóxico: intervalo de concentraciones en el que existe la máxima probabilidad de que se produzcan efectos tóxicos. - Índice terapéutico: relación entre las concentraciones que producen efectos tóxicos y las que producen efectos terapéuticos. Hay principios activos para los cuales se pueden buscar distintos efectos terapéuticos dependiendo de la dosis y la concentración. Por ejemplo, los salicilatos, para concentraciones de 10mg/100mL buscan un efecto analgésico, antiagregante o antipirético, y para concentraciones de 1535mg/100mL buscan acción antiinflamatoria. La edad es fundamental cuando se establece un régimen posológico. Podemos encontrar ecuaciones que permiten el cálculo de la dosis en niños o en ancianos a partir de la dosis de adulto para rectificarla.

MOD MODELO ELO M MONO ONO ONOCOMP COMP COMPART ART ARTIME IME IMENT NT NTAL AL ADM ADMINIST INIST INISTRACIÓN RACIÓN I.V I.V.. “E “EN N BO BOLU LU LUS” S” Asumimos el modelo más sencillo que es el modelo monocompartimental de administración i.v. en bolus. Si dejamos que transcurra un tiempo entre dosis igual a la semivida del fármaco, nunca se alcanzará el estado de equilibrio dinámico. Debemos establecer una dosis y un régimen de administración en función de la semivida del fármaco. Si no dejamos que se elimine por completo el fármaco, se producirá una acumulación del fármaco hasta alcanzar el estado de equilibrio dinámico donde la velocidad de entrada se iguala a la de salida. La fluctuación de las concentraciones se debe encontrar entre CMT y CME.

Para calcular cuánto se tarda en alcanzar el equilibrio dinámico, deberemos conocer los valores de concentración hasta llegar al equilibrio. Tendremos que calcular Co y Cmin en la primera dosis. Si administramos la segunda dosis alcanzaremos una Cmax2 y una Cmin2, y así sucesivamente con el resto de dosis. 𝐶𝑚𝑎𝑥1 = 𝐶𝑜 𝐶𝑚𝑖𝑛1 = 𝐶𝑜 · 𝑒 −𝑘𝑒𝜏 𝐶𝑚𝑎𝑥2 = 𝐶𝑜 + 𝐶𝑜 · 𝑒 −𝑘𝑒𝜏 = 𝐶𝑚𝑎𝑥1 + 𝐶𝑚𝑖𝑛1 𝐶𝑚𝑖𝑛2 = 𝐶𝑚𝑎𝑥2 · 𝑒 −𝑘𝑒𝜏 Nos interesa conocer Cmax en n dosis y Cmin en n dosis. Cada dosis implica un Co que si no varía es el mismo en cada dosis. 𝑛 = 𝐶𝑚𝑎𝑥

𝐶𝑜 · (1 − 𝑒 −𝑛𝑘𝑒𝜏 ) 1 − 𝑒 −𝑘𝑒𝜏

𝑛 𝑛 𝐶𝑚𝑖𝑛 = 𝐶𝑚𝑎𝑥 · 𝑒 −𝑘𝑒𝜏

En el estado de equilibrio dinámico ya no hay acumulación y la fluctuación de las concentraciones es mucho más homogénea. Nos interesa que la Css media que se alcance sea la eficaz. Para calcular la concentración en la meseta al cabo de n dosis: 𝐶𝑠𝑠𝑚𝑎𝑥 = lim 𝐶𝑠𝑠𝑚𝑎𝑥 = 𝑛→∞

𝐶𝑜 1 − 𝑒 −𝑘𝑒𝜏

El valor del valle en el equilibrio dinámico (Cssmin) será:

𝐶𝑠𝑠𝑚𝑖𝑛 = 𝐶𝑠𝑠𝑚𝑎𝑥 · 𝑒 −𝑘𝑒𝜏 Nos interesa saber Cssmin y Cssmax para saber si nos encontramos dentro de la ventana terapéutica. 𝐶𝑠𝑠𝑚𝑎𝑥 − 𝐶𝑠𝑠𝑚𝑖𝑛 = 𝐶𝑜 =

𝑋𝑜 𝑉𝑑

Para calcular la concentración media en el estado de equilibrio dinámico que alcanzaría nuestro fármaco, podemos:  𝐶𝑠𝑠 =

𝐴𝑈𝐶 𝜏

𝐴𝑈𝐶 = 𝐴𝑈𝐶0∞ 𝑑𝑒 1 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠

𝐴𝑈𝐶0∞ =

𝐶𝑜 𝐾𝑒

𝐶𝑠𝑠 =

𝑋𝑜 = 𝐾𝑒 · 𝑉𝑑𝑐

𝑋𝑜 𝑋𝑜 = 𝐾𝑒 · 𝑉𝑑 · 𝜏 𝐶𝑙𝑡 · 𝜏

Veloc Velocidad idad d de e ad adminis minis ministraci traci tración ón τ = intervalo de administración. 𝑋𝑜 𝜏

 Cantidad de dosis dada por intervalo de dosificación 𝑋𝑜 = 𝐶𝑙𝑡 ·  𝐶𝑠𝑠 𝜏

t1/2 (h)

Posología

24 (muy larga)

24 h, 1 vez/semana

Acu Acumul mul mulación ación Llegar a la Css depende de la semivida del fármaco y de la dosis. Se puede dar una dosis de choque o de carga para evitar dar infinidad de dosis antes de alcanzar la Css. Con la dosis de choque nos situaremos cerca de la dosis eficaz. El factor de acumulación lo podemos calcular, si asumimos mismo intervalo de dosificación y misma dosis, a partir de la concentración que nos da la dosis, que es Co o Cmáx de la primera dosis, y Cssmax.

𝐶𝑜 𝐶𝑠𝑠𝑚𝑎𝑥 1 1 1 − 𝑒 −𝑘𝑒𝜏 = 𝑅= 1 = = 𝐶𝑜 1 − 𝑒 −𝑘𝑒𝜏 1 − 𝑒 −0.693(𝜏/𝑡1/2) 𝐶𝑚𝑎𝑥 Utilizamos Cssmax para hacernos una idea del máximo. A partir de ese máximo hay toxicidad. 𝜏 = 𝑚 · 𝑡1/2 Valor del factor de acumulación (R) en función de t1/2 y del intervalo de administración ( τ). m 0,1 0,2 0,25 0,75 1 2 5 7

R 14,9 7,7 6,3 3,4 2 1,3 1,1 1

Si m1: no acumulación, da tiempo a eliminación del fármaco entre dosis. 90% de Cssmax ≈ 3,32 semividas 99% de Cssmax ≈ 6,64 semividas Tiempo de administración expresado en t1/2 1 2 3 4 5 6 7

Fracción del estado de equilibrio dinámico alcanzada (%) 50 75 87,5 93,75 96,87 98,47 99,25...