TEMA 34. FARMACOLOGÍA DEL EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISO-TIROIDEO PDF

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Apuntes de Farmacología general de 3º. Profesores: Paloma Bermejo Bescós y Vicente Ramón Sánchez de Rojas...

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TE TEMA MA 334. 4. FFAR AR ARMA MA MACO CO COLLOG OGÍA ÍA DE DELL EEJE JE H HIP IP IPO OTÁ TÁLAM LAM LAMO O-HIP -HIPÓ ÓFISO FISO--TIR TIROID OID OIDEO EO FISIO FISIOLO LO LOGÍA GÍA DE LA GLÁN GLÁNDU DU DULA LA TIRO TIROIDE IDE IDEA A El tiroides, además de secretar calcitonina, produce las hormonas tiroideas. Ambas derivan de la tiroxina. Son la tiroxina o tetrayodotironina o T4 y la triyodortironina o T3 que es la activa. La T4 actúa como prohomona ya que en los tejidos periféricos a partir de la 5-desyodasa se transforma en T3.

SÍN SÍNTES TES TESIS IS D DE E HO HORMO RMO RMON NAS TIRO TIROID ID IDEAS EAS Estas hormonas se sintetizan sobre residuos de una tiroglobulina que se encuentra en las células foliculares tiroideas y tiene unos 60 residuos de tiroxina que se pueden yodar. Para que se produzca la síntesis de las hormonas tiroideas es necesario la presencia de yodo. Para ello es necesaria la captación de yoduro en las células foliculares tiroideas. El yoduro tiene un transportador sodio-yodo que capta dos moléculas de sodio por cada molécula de yodo. El gradiente de sodio se consigue a través de una Na+/K+ ATPasa. Gracias a este transportador, la concentración de yodo supera hasta 30 veces la concentración de yodo que hay a nivel del plasma. En estas células foliculares tiroideas existe otro transportador que es la pendrina. Esta pendrina transporta en la misma dirección I-/Cl-. Este transportador también es necesario en la síntesis de las hormonas tiroideas. Una vez que se ha captado el yodo, tiene lugar su oxidación mediante la acción de una peroxidasa de yodo tiroidea que favorece que el yodo se una a los residuos de tiroxina de la tiroglobluina. Se van a formar dos tipos de residuos, el MIT (monoyodotiroxina) y el DIT (diyodotiroxina). Una vez formados estos residuos, la peroxidasa tiroidea favorece su acoplamiento generándose la hormona T3. Cuando se produce el acoplamiento entre dos DIT, se produce la síntesis de la T4. Una vez formadas las hormonas tiroideas, estas permanecerán ancladas a la tiroglobulina. Para su liberación, la tiroglobulina debe unirse a su receptor, la megalina, que por un proceso de endocitosis permitirá la entrada de tiroglobluina a la célula folicular donde posteriormente se liberará T3 y T4.

EJE HIPO HIPOTÁ TÁ TÁLA LA LAMOMOMO-HIPÓ HIPÓ HIPÓFISI FISI FISIS-GL S-GL S-GLÁND ÁND ÁNDUL UL ULA A TI TIROID ROID ROIDEA EA 1

Cualquier patología que afecte al tiroides, a nivel de la glándula tiroidea o a nivel hipófisohipotalámico, afecta a la síntesis de T3 y T4. A nivel hipotalámico se libera TRH o tiroliberina que se libera al sistema portal de manera que se va a unir a sus receptores en la hipófisis anterior. Esta unión favorece la síntesis o liberación de tirotropina o TSH. La TSH favorece la captación de yoduro, la yodación de la tiroglobluina, que se produzca el acoplamiento, que se internalice y que se produzcan las hormonas. Se ha visto que la TSH aumenta la actividad metabólica, aumenta la vascularizacion y que está implicada en el crecimiento de la glándula tiroidea (bocio). Ante una patología tiroidea, el clínico debe distinguir dónde se encuentra el daño. De manera que, ante un déficit o exceso de hormonas tiroideas, tanto la tiroliberina como la tirotropina se utilizan únicamente con fines diagnósticos. Cuando hay inhibición de hormonas tiroideas se favorece la liberación de tiroliberina y tirotropina y estas hormonas utilizadas de forma exógena nos permiten diagnosticar dónde está localizada la patología. La TSH es un buen marcador de patología tiroidea. En situaciones de hipotiroidismo se produce un aumento en la secreción de esta hormona, por lo que midiendo los niveles de TSH como de las hormonas tiroideas puede ser una buena herramienta diagnóstica de patologias tiroideas.

FAR FARMA MA MACOCI COCI COCINÉT NÉT NÉTICA ICA Estas hormonas se absorben bien por vía oral y sobre todo en ayunas ya que necesitan un medio ácido en el estómago para que se produzca su absorción. Hay alimentos como las nueces, el almidón o fármacos, que dificultan la absorción de estas hormonas. Tanto la T4 como la T3, mayoritariamente, van a circular por el torrente circulatorio unidas a proteínas, sobre todo a una globulina fijadora de tiroxina y en menor medida a una prealbúmina fijadora de tiroxina y a la albúmina. La T3 tiene mucha menos afinidad por proteínas plasmáticas y por ello se encuentra en mayor medida en forma libre que es la forma activa.

ME MECANI CANI CANISM SM SMO OD DE EA ACCIÓ CCIÓ CCIÓN N Los receptores de estas hormonas tiroideas forman homodímeros y heterodimeros con RXR, son de tipo intracelular. En su forma inactiva ya están unidos formando el dímero con las moléculas correpresoras. La unión del ligando conlleva una pérdida de afinidad que hace que se libere de su unión y se recluten coactivadores del DNA. El lugar de unión de estos receptores al DNA se encuentra en el elemento de respuesta de la hormona tiroidea.

ACC ACCION ION IONES ES FARM FARMAC AC ACOLÓ OLÓ OLÓGIC GIC GICAS AS Favorecen tanto el crecimiento como el desarrollo de la mayoría de los tejidos. Son importantes en la mielinizacion y desarrollo cerebral. Las hormonas atraviesan la barrera hematoencefálica unidas a 2

proteínas transportadoras. El paso de T4 a T3 tiene lugar en los astrocitos. La diana a la que se unen se encuentra en neuronas y oligodendrocitos en desarrollo. Cuando en la neurogénesis activa hay un déficit de hormonas tiroideas se produce una patología denominada cretinismo. El cretinismo se traduce en individuos con retraso mental. El déficit de hormonas tiroideas va a llevar consigo el déficit de otras hormonas y va a ir asociado a enanismo. También tienen un efecto calorígeno y metabólico ya que aumentan tanto el metabolismo de la glucosa como el lipídico. Favorecen que la glucosa se incorpore en el tejido adiposo y en el muscular. Además, favorecen la glucogenolisis y la gluconeogénesis aumentando los niveles de glucosa en sangre. El aumento de la actividad metabólica hace que aumente el consumo de oxígeno y que se produzca calor. También producen vasodilatación que produce la pérdida de calor. Las hormonas torideas, por tanto, van a jugar un papel importante en la producción de calor. Tienen importantes efectos a nivel cardiovascular produciendo una sintomatología similar a la que se produce con la activación simpática. Las hormonas tiroideas producen un aumento de sensibilidad del miocardio a las catecolaminas. Vemos el efecto de una estimulación simpática y aumenta la función cardiaca, la contractilidad, vasodilatación... Dosis elevadas de estas hormonas producen efectos perjudiciales a nivel cardiaco: arritmias, taquicardia, hipertensión arterial... Tienen efectos en otros tejidos como a nivel respiratorio, aumenta la motilidad digestiva (diarreas), aumentan las secreciones, a nivel muscular puede producir temblor, etc. Un exceso de estas hormonas lleva consigo una sintomatología muy característica: nerviosismo, insomnio, hiperfunción de glándulas endocrinas... Las reacciones adversas derivan de esta actividad. Si administramos hormonas tiroideas y la dosis es excesiva se verán estas manifestaciones. Estos síntomas serán los mismos que en un hipertiroidismo y desaparecerán en el momento en el que ajustamos bien la dosis.

FISIO FISIOPA PA PATOLO TOLO TOLOGÍA GÍA Las alteraciones en este eje se deben a que hay un déficit o un exceso de hormonas tiroideas. Patologias importantes: - Cretinismo: cuando hay déficit hasta 6 meses después del parto. Se produce retraso mental, físico (enanismo). - Hipotiroidismo: disminución de hormonas tiroideas. Son intolerantes al frío, aumentan de peso, debilidad muscular, apatía, alteraciones mentales. En situaciones extremas se produce el mixedema que se caracteriza por la acumulación de glucosaminoglucanos debajo de la piel viéndose la piel inflamada. Una de las más características es la tiroiditis de Hashimoto que es autoinmunitaria donde el organismo desarrolla anticuerpos frente a la tiroglobulina y se produce un déficit de hormonas tiroideas. - Hipertiroidismo: es un exceso de hormonas tiroideas. La sintomatología consiste en un aumento del metabolismo, taquicardia, arritmias cardiacas, sudoración excesiva, bajada de peso, nerviosismo, ansiedad y acropaquia. Una enfermedad caracteristica es la de Graves en la que se produce hipertiroidismo autoinmunitario donde el organismo sintetiza anticuerpos contra el receptor de tirotropina al que estimulan y produce un aumento de liberación de hormonas tiroideas. Otro tipo de situaciones son el bocio simple no tóxico, que se produce cuando hay un déficit continuado de yodo en la dieta que aumenta la activación del eje y se aumenta la síntesis 3

de hormonas tiroideas y se aumenta la glándula tiroidea. Por el consumo de sustancias bociógenas como la raíz de la mandioca, por ejemplo. Este bocio no tratado durante mucho tiempo puede evolucionar a un bocio tóxico nodular y se diferencia de la enfermedad de Graves en que en esta es característico el exoftalmo.

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El tratamiento es con la T4 sintética. Se utiliza la T4 porque funciona como prohomona que a nivel de los tejidos periféricos se va a transformar en la forma activa. Si comparamos la semivida, la de la T4 es mucho mayor que la de la T3. La semivida de la T4 es de una semana. Si el paciente olvida tomarse la dosis por la razón que sea, sus niveles van a permanecer bastante estables en el tiempo siendo suficiente con un comprimido diario para mantener los niveles de hormonas tiroideas. Con la T3 conseguiríamos efectos más rápidos en el tiempo. Dado que el hipotiroidismo es una enfermedad a largo plazo, la mejor forma de controlarla es con la T4. En España tenemos una sal sintética de T4 que es la levotiroxina que administrada una vez al día proporciona niveles estables de hormonas tiroideas y su acción es prolongada. Es necesario realizar controles sanguíneos una vez al año para medir los niveles de estas hormonas. Es eficiente medir los niveles de TSH y T4. Es necesario tomarlo en ayunas ya que para la absorción requiere medio ácido. Si el paciente tiene patologias que cursan con aclorhidria o que tengan patologias gástricas tratadas con inhibidores de la bomba, tendrá que realizarse un ajuste de dosis. Hay interacciones que reducen la absorción de la T4, por lo que hay que tomarla en ayunas y si hay que tomar otra mediación se toma 4 horas después para evitar interacciones. Puede interaccionar con sales de hierro o con el propranolol, por ejemplo. También disponemos de la liotironina de sodio que es una sal de T3 y se utiliza cuando queremos un efecto rápido en el tiempo como en casos de tirotoxicosis (tormentas tiroideas) y tenemos que restaurar rápidamente los niveles de hormonas tiroideas.

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Hipe Hiperti rti rtiroid roid roidism ism ismo o En situaciones extremas una de las alternativas es la extirpación del tiroides. Si esto no puede realizarse, se utilizan farmacos inhibidores de la captación de yoduro, yoduros, derivados de la tíourea e inhibidores del metabolismo periférico de las hormonas tiroideas. - Inhibidores de la captación de yoduro: son moléculas aniónicas que tienen un diámetro muy parecido al yoduro de manera que utilizan el transportador Na+/I+ para entrar dentro de la célula folicular tiroidea. Ejemplos: perclorato, tiocianato, pertecnetato. En consecuencia, se acumulan en las células foliculares tiroideas y compiten con el yodo y, por tanto, habrá menos yodo disponible para sintetizar hormonas tiroideas. Se podrían utilizar en el tratamiento del hipertiroidismo pero produce muchas reacciones adversas, entre ellas, anemia aplásica, es decir, inhibe células sanguíneas. - Yoduros: dentro de los yoduros hay dos tipos de sales de yodo: el yodo radiactivo y el yodo inorgánico. • El radiactivo es el 131I- que utiliza el transportador Na+/I- para entrar en la célula y se incorpora en la tiroglobulina para sintetizar las hormonas tiroideas. Emite rayos γ y partículas β que tienen una semivida de hasta 8 días. La emisión localizada de estas partículas β destruye la glándula tiroidea. La destrucción de la glándula hace que se produzca menos síntesis de estas hormonas y en algunas ocasiones origina en el paciente un hipotiroidismo que implica que pacientes con hipertiroidismo a la larga tengan que administrarse levotiroxina. Es el mejor tratamiento disponible en la enfermedad de Graves persistente. Se puede utilizar en tirotoxicosis. Es una alternativa a la cirugía. • El yodo inorgánico o 127I- cuando se utiliza en exceso, el exceso produce el efecto WolfChaikoff que actúa produciendo un feedback negativo y produciendo una disminución tanto en la síntesis como liberación de hormonas tiroideas. El exceso de yodo disminuye la expresión del cotransportador Na+/I-. El 127I- se utiliza como forma puntual en periodos preoperatorios junto con fármacos antitiroideos y un antagonista β-adrenérgico que controla la sintomatología del hipertiroidismo. Se puede utilizar como fuente de yodo la solución lugol. - Derivados de la tiourea: En España están comercializados dos que son el Tiamazol y el carbimazol. Este último es un profármaco del Tiamazol. Por tanto, su mecanismo de acción es el mismo. Estos fármacos inactivan la peroxidasa evitando la oxidación del yodo y la formación de las hormonas tiroideas. Estos fármacos no afectan a las hormonas ya formadas por lo que el tratamiento no surte efecto de manera inmediata sino que los síntomas del hipertiroidismo pueden permanecer durante 4 semanas hasta agotamiento de las reservas de hormonas tiroideas. Estos fármacos pueden producir como reacciones adversas agranulocitosis en los inicios del tratamiento. A veces, estas agranulocitosis se confunden con un proceso gripal. Cuando va acompañada de una neutropenia febril hay que interrumpir el tratamiento. En caso de hipertiroidismo leve serían el tratamiento alternativo de elección pero siempre hay que controlar al paciente para que no sufra la agranulocitosis. - Inhibidores del metabolismo periférico de las hormonas tiroideas: estos fármacos inhiben la 5desyodasa. Dentro de este grupo encontramos:

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• Antagonistas β-adrenérgicos. Son fármacos que van a controlar la sintomatología de estimulación simpática. Normalmente se utilizan asociados a los antitiroideos. Dentro de ellos tenemos el esmolol, de vida media muy corta y acción muy rápida. El esmolol es un fármaco muy útil en una tormenta tiroidea. • Los corticosteroides como el cortisol, inhiben también a la 5-desyodasa pero, a largo plazo, si se disminuye la cantidad de hormona T3, se acaba activando el eje hipotálamo-hipofisario y se restablecen los niveles de hormonas tiroideas. • La amiodarona se utiliza en el tratamiento de las arritmias ventriculares y tiene un elevado contenido en yodo en su molécula. Este exceso de yodo hace que tenga una actividad compleja en el tiroides, es decir, puede producir tanto crisis de hipotiroidismo como un hipertiroidismo. Se ha visto que cuando se metaboliza la amiodarona, se va a liberar yodo que es el que produce el efecto Wolf-Chaikoff, es decir, induce un hipotiroidismo. Entonces, por un lado, puede producir hipotiroidismo pero el elevado contenido de yodo puede hacer que en determinados pacientes como ancianos susceptibles de padecer hipertiroidismo, se agrave.

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