Tema 3.4. Neoglucogénesis. Gluconeogénesis PDF

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Apuntes con los que obtuve una calificación de 9.1 con el profesor Francisco J.Bedoya Bergua....

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Tema 3d: Neoglucogénesis / Gluconeogénesis Introducción Es totalmente sinónimo Gluconeogénesis y Neoglucogénesis. La traducción literal es génesis de glucosa nueva, pero realmente no es así, lo que sintetizan son hexosas nuevas, en algunos tejidos, sí, es glucosa, pero en otras se forma Glucosa 6Fosfato, por ejemplo, realmente es erróneo estrictamente hablando. -

La definición más exacta es: Síntesis de hexosas a partir de precursores que no son hidratos de carbono, es un proceso biosintético, requiere de moléculas pequeñas hasta construir ya la hexosa.

Sustratos de la Gluconeogénesis Moléculas pequeñas necesarias para la formación de hexosas •

Piruvato, lactato, glicerol en vertebrados. Las tres moléculas tienen 3 carbonos.

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Acetil CoA en vegetales y algunos hongos, algas, protozoos y bacterias. En el caso de otros organismos no vertebrados, el Acetil CoA es un sustrato negoglucogénico, pero en los vertebrados no, no se sintetiza hexosa a partir de Acetil-Coa. En el ciclo del acido cítrico en vertebrados entran y salen 2 carbonos, no los mismos pero no hay producción neta. Los organismos no vertebrados tienen un variante que coexiste con el ciclo normal del acido cítrico, le permite generar moléculas de 4 carbonos a partir del Acetil-Coa.

Otros requisitos -

Se necesita poder reductor (NAD+) Energía química/biológica (en forma de nucleótidos)

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Función de la Gluconeogénesis Animal •

Producción de glucosa por el hígado para el organismo. El hígado una de sus funciones más peculiares es que puede fabricar glucosa, es capaz de generar glucosa que va a ir a la sangre. No es glucosa para el hígado, es glucosa para el organismo en general. –

Tejidos dependientes de la glucosa como combustible: Hematíes, neuronas. Hay tejidos que son totalmente dependientes de la glucosa para su existencia. Las más relevantes son los hematíes, también las neuronas, pero estas segundas son un poco menos dependientes.

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Situaciones metabólicas de ayuno. Hay algunos animales que tenemos ingestas esporádicas, no estamos rumiando todo el día, esto hace que en los periodos absortivos, la glucosa que ha sido absorbida puede ser procesada por el hígado, pero cuando no hay aporte alimentario se agota esta glucosa, incluso el almacén de glucosa (glucógeno en el hígado) tiene una vida limitada. Las reservas de glucógeno se agotan prácticamente durante la noche, periodo de ayudo nocturno.

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Producción de G6P en músculo. No se produce hexosas para todo el organismo, se produce Glucosa 6-Fosfato para el propio musculo.

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Producción de hexosas para biosíntesis de glicoproteínas y polisacáridos de almacenamiento, las hexosas no son solamente combustibles energéticos, también son sustratos para construir polisacáridos estructurales.

La producción de glucosa no depende solamente del aporte alimentario, los organismos pueden producirla en la gluconeogénesis.

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. Etapas de la Gluconeogénesis (10 etapas totales) •

7 etapas compartidas con la glucólisis

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3 etapas específicas (Rodeos)

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Tiene lugar en el citoplasma (excepto parte de la primera etapa),

La Neoglucogénesis aprovecha que 7 de las 10 reacciones de la glucolisis eran reversibles, por tanto estas reacciones son compartidas. Pero hay 3 etapas de la glucolisis que eran irreversibles, por tanto no pueden ser empleadas por la ruta neoglucogénica, son necesarias por tanto 3 etapas distintas, no en la formación de productos o uso de sustratos, si no en él como lo hacen, es decir, se dan rodeos. Vamos a estudiar los 3 rodeos que existen.

1. Primera Etapa (Síntesis de PEP) (Rodeo 1) Como se forma fosfoenolpiruvato a partir de piruvato, pues mediante una secuencia de reacciones. -

Paso 1: En primer lugar la formación de oxalacetato a partir de piruvato, requiere de la incorporación de un cuarto átomo de carbono. Este proceso consume energía, guardando la estequiometria de 2, (una hexosa se forma gracias a 2 triosas).

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Paso 2: Después el oxalacetato transforma en Fosfoenolpiruvato, se consume energía gracias al GTP y se libera CO2.

Esto está transcurriendo en la mitocondria, hay intermediarios como el oxalacetato es un compuesto que tiene múltiples papeles, como precursor del fosfoenolpiruvato. Página 3 de 11 Luis Pedro Gª-San Segundo Jiménez. Facultad de Ciencias Experimentales, Universidad Pablo de Olavide. [email protected]

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Paso 1

Reacciona el piruvato con el CO2 en forma de Bicarbonato

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Paso 2

El mismo carbono que se incorpora en el oxalacetato se libera para producir fosfoenolpiruvato.

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Existen 2 vías para llevar a cabo el Rodeo 1 Además de usarse el piruvato como sustrato, también se puede usar el lactato. La que hemos visto anteriormente es la que comienza con piruvato directamente, pero también puede empezar con el lactato, si empieza con el lactato, se genera poder reductor en el paso a piruvato

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Variante del Rodeo 1 (cuando hay lactato): esta vía requiere de que haya lactato y de que haya NAD+ en el citoplasma. Se genera piruvato y se obtiene NADH + H+. El piruvato hay que transformarlo en PEP. Ahora tiene lugar el proceso de rodeo número 1, cuyas enzimas están presentes en la mitocondria. El piruvato es transportado a la mitocondria, y procesado por las enzimas pertinentes. Esta variante es cómoda. (PERMITE GENERAR PEP Y PRODUCIR NADH)

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Variante del Rodeo2 (cuando no hay lactato): el piruvato se carboxila para formar oxalacetato, el oxalacetato se reduce a malato, gracias al NADH + H+. La ventaja es que esta utilizado NADH mitocondrial. El malato es oxidado a oxalacetato de nuevo, por la acción del NAD+. La ventaja es que permite exportar NADH hacia el citoplasma, se está generando NADH en el citoplasma. En el paso largo (variante del rodeo 1) se generaba NADH citoplasmático en el primer paso. El oxalacetato pasa a PEP en el citoplasma. (PERMITE FABRICAR PEP Y EXPORTAR NADH) “El primero produce NADH, el segundo lo exporta” Página 5 de 11

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2. Desde el PEP al 1-3 BGP Vemos 3 etapas comunes con la glucólisis. En estas etapas no hay ningún rodeo, son etapas compartidas con la glucolisis.

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3. Desde 1-3 BGP hasta glucosa En el paso de 1-3 BGP a Gliceraldehido 3 Fosfato se requiere el NADH generado en el rodeo 1, esta es la única reacción que utiliza poder reductor en todo el proceso neoglucogénico. -

Segundo Rodeo 2: se produce una eliminación del fosfato, gracias a la enzima en cuestión. Se elimina el fosfato 1.

A continuación ocurre una isomerización compartida con la vía glucolítica y se genera Glucosa 6-Fosfato. La glucosa 6-fosfato ya podría ser un producto de la Neoglucogénesis, pero se puede dar un Rodeo 3. -

Tercer Rodeo 3 (opcional): no lo tienen todas las célula (Ej: riñón, hígado, sí la tienen), es la hidrólisis del grupo fosfato, solo lo hacen las células que tengan esas enzimas.

En el tejido muscular por ejemplo no se hace, se usa glucosa 6-fosfato se utiliza para reponer el glucógeno muscular. El rodeo 3 es opcional. Sólo es imprescindible cuando se sintetiza glucosa (No fosfatada)

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Regulación de la Gluconeogénesis –

Piruvato Carboxilasa •

 Acetil CoA. Una alta concentración de Acetil-CoA, es una señal de activación de la piruvato Carboxilasa.

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 ADP. Una alta concentración de ADP mitocondrial provocaría la inhibición de la enzima. El [ADP] alto indica que hay baja concentración de ATP.

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Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (gen inhibido por acción de la insulina), esta enzima tiene 2 isoformas, citosólica y mitocondrial. Ambos genes que las codifican están regulados por la insulina, en aquellos tejidos que son sensibles a esta hormona. La insulina inhibe la expresión del gen. La insulina inhibe la vía glucogénica.

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Fructosa 1,6 bisfosfatasa (FBPasa-1). Enzima que cataliza el Rodeo numero 2, esta enzima está sometida a regulación alostérica •

 Citrato. Es un regulador alostérico que activa el proceso neoglucogénico.

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 AMP, F2, 6 BP. Es inhibida por el AMP y por la F2,6 BP. Esta molécula es inhibidora de la Neoglucogénesis y activadora de la glucolisis. Lo cual indica que las dos rutas no pueden coexistir las dos rutas en el mismo tipo celular, en sistemas celulares independientes sí.

Regulación Hormonal de la Neoglucogénesis por la Insulina y el Glucagón •

La insulina inhibe la Neoglucogénesis (cuando el tejido es sensible a esta hormona (Ej: hígado))

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El Glucagón activa la Neoglucogénesis (cuando el tejido es sensible a esta hormona(Ej: hígado))

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Esta acción está mediada por la Fructosa 2,6 Bisfosfato (F 2,6-BP) y por la regulación de la expresión del gen de la PEPCK (Insulina). Vamos a ver como se controla la producción y degradación de la Fructosa 2,6 Bifosfato.

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Síntesis y degradación de la F 2,6-BP  Enzima: PFK-2/FBPasa-2, es una enzima bifuncional que tiene 2 actividades catalíticas. - Actividad quinasa((Verde) - Activación Fosfatasa (Rojo) - F6P + ATP → F2, 6 BP+ ADP - F2, 6BP+ H20 → F6P + Pi Esta enzima no puede tener las 2 actividades al mismo tiempo, o hace una o hace otra. Vemos que la misma proteína tiene 2 actividades distintas Depende solo de una modificación covalente (Fosforilación de la Ser 32):

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Insulina: en aquellos tejidos sensibles, a través de las señalizaciones, activa el proceso de desfosforilación de la Ser 32, de manera que la insulina promueve la activación del componente quinasa de la enzima bifuncional. La insulina estimula la glucolisis e inhibe la glucogénesis, incrementando los niveles de Fructosa 1,6 Glucagón: a través de un sistema de señalización en células sensibles a Glucagón, provoca la activación de la quinasa, se produce la fosforilación de proteínas diana, entre ellas la PFK2/FBPasa-2, fosforila el residuo de Ser 32, se pone en evidencia la capacidad fosfatasa.

“El estado de fosforilación de la Ser 32 dicta la capacidad quinasa o fosfatasa de dicha enzima” Página 9 de 11 Luis Pedro Gª-San Segundo Jiménez. Facultad de Ciencias Experimentales, Universidad Pablo de Olavide. [email protected]

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La insulina inhibe la gluconeogénesis hepática a) Estimulando la producción de F2, 6 BP b) Inhibiendo la expresión del gen de la PEPCK

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El Glucagón estimula la gluconeogénesis hepática i a) Inhibiendo la producción de F2, 6 BP. Promueve la producción de glucosa por el hígado, esta glucosa va a ir a la sangre, el Glucagón es hiperglucemiante, aumenta la contracción de glucosa en sangre.

En el periodo de ayuno se está produciendo Glucagón, y esta hormona está promoviendo la Neoglucogénesis hepática. La insulina se produce durante la digestión de la comida

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Reciclaje del Lactato Este ciclo permite para reciclar el lactato producido en el organismo. En la imagen vemos 3 tejidos importantes en el reciclaje del lactato, el tejido sanguíneo no se ve, pero está implicado. -

Músculo: en condiciones anaerobias, produce grandes cantidades de lactato. Hematíes: también están produciendo continuamente lactato.

Tanto el musculo como los hematíes provocan una elevación en el lactato sanguíneo, este lactato es extraído y procesado en el hígado: -

Hígado: es uno de los tejidos que tiene mayor capacidad de procesar lactato, extrae lactato sanguíneo y lo utiliza como sustrato neoglucogénico. Elimina el lactato para producir glucosa, que de nuevo será utilizado por todo el organismo.

La Neoglucogénesis requiere de ATP y NADH. A nivel muscular, se produce Energía, pero a nivel hepático se produce un consumo de lactato:

Este ciclo que permite reciclar el lactato, es el denominado Ciclo de Cori, el primero que estudió la Neoglucogénesis

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