TEMA 4 Y 5 2021 PDF

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PSICOSIS Y ESQUIZOFRENIA DOPAMINA SÍNTESIS VÍAS DOPAMINÉRGICAS VÍA MESOLÍMBICA : desde el área tegmental ventral del mesencéfalo al nucleus accumbens ¨ 1. Tirosina (TYR) es transportada al interior de los terminales nerviosos vía transportador de tirosina 2. TYR es convertida en DOPA mediante la enzima tirosina hidroxilasa (TOH) respuesta emocional, motivación, placer y recompensa; síntomas de agresividady hostilidad decarboxilasa lasa (DDC) 3. DOPA es convertida en dopamina mediante la enzima DOPA decarboxi 9 Hiperactividad de esta vía ¨ síntomas positivos de la psicosis(delirios y alucinaciones) monoaminas onoaminas (TVMA (TVMA2) 2) VÍA MESOCORTICAL : desde el área tegmental ventral a áreas del córtex prefrontal... 4. DA se almacena en vesículas sinápticas gracias al transportador vesicular de m cognitivos tivos 9 DORSOLATERAL: hipoactividad de esta vía ¨ síntomas negativos y cogni DEGRADACIÓN afectivos ctivos - Transportador de do 9 VENTROMEDIAL: hipoactividad de esta vía ¨ síntomas negativos y afe dopamina pamina ((DAT DAT DAT): ): devuelve la DA al terminal presináptico (en el CPF son escasos) VÍA NIGROESTRIADA : desde la sustancia negra a los ganglios basales o estriado (sistema nervioso - MAO A o B (monoaminoxidasa): destruye el exceso de DA en el interior y exterior de la neurona - COMT (catecol-O-metiltransferasa): destruye el exceso de DA en el exterior de la neurona extrapiramidal - funciones motoras) ¨ normofuncional en esquizofrenia no tratada - Transportadores de noradrenalina (NETS): fuera de la sinapsis, como falso sustrato 9 Déficit de DA: parquinismo (rigidez, aquinesia/braquinesia, temblores), acatisia y distonía 9 Exceso de DA: hiperquinesia como corea, disquinesias y tics RECEPTORES VÍA TUBEROINFUNDIBULAR : desde el hipotálamo a la hipófisis anterior (inhibe la secreción de - Transportador vesicular de monoaminas (VMAT2): bombea la DA al interior de las vesículas sinápticas prolactina ) ¨ normofuncional en esquizofrenia no tratada presináptico ptico (DAT): elimina el exceso de DA en la sinapsis - Bomba de recaptación o transportador presiná 9 Hiperprolactinemia: puede producir galactorrea, amenorrea y disfunción sexual presinápticos nápticos D2 - porteros: en el terminal axónico y área somatodendrítica. Su - Autorreceptores presi VÍA TALÁMICA : se origina en múltiples sitios, como la sustancia gris periacueductal, mesencéfalo ocupación produce retroalimentación negativa: ocupado ¨ inhibición de DA / libre ¨ liberación de DA ventral, núcleos hipotalámicos y núcleo parabraquial lateral ¨ relacionada con el sueño y vigilia - Postsinápticos D1, D2, D3, D4 y D5 GLUTAMATO SÍNTESIS: a partir de la glutamina de las células gliales VÍAS GLUTAMATÉRGICAS 1. Glutamina es liberada desde la célula glial por un transp. específico de aminoác aminoácidos idos neutros (TSAN) VÍA CORTICO CORTICO--TRONCOENCEFÁLICAS: descendientes, desde las neuronas córtico-piramidales del córtex 2. Dentro de la neurona, la glutamina es convertida en glutamato mediante la enzima glutaminasa prefrontal hasta centros neurotransmisores del troncoencéfalo ¨ núcleos de rafe (5HT); área excitadores itadores (TAAE) coeruleus us (NE). tegmental ventral y sustancia negra (DA ); y locus coerule 3. Glutamato es reciclado al interior de la célula glial por el transp. de aminoácidos exc - Regula la producción de glutamato para las proyecciones de DA mesolímbica y mesocortical. 4. En la célula glial, el glutamato es convertido en glutamina mediante la enzima glutamina sintetasa - Actúa como freno en la vía dopaminérgica mesolímbica. RECEPTORES Neuronas córtico-glutamatérgicas excitatorias inervan neuronas monoaminérgicas en el tallo cerebral: - Transportador de aminoácidos excitadores (TAAE): en la presinapsis; elimina el exceso de glutamato 9 directamente, estimulando la liberación de neurotransmisores - Transportador vesicular (vGluT) : introduce glutamato en las vesiculas sinapticas 9 por medio de interneuronas GABA, bloqueando la liberación de neurotransmisores RECEPTORES METABOT METABOTRÓPIC RÓPIC RÓPICOS OS: acoplados a proteínas G VÍA CORTICOESTRIADA (descendiente, del CPF al estriado dorsal) o CORTICO CORTICO--ACCUMBENS (al estriado 9 Grupo II y III: autorreceptores presinápticos ¨ bloquean la liberación de glutamato (sustancias que ventral); VÍA HIPOCAMPAL HIPOCAMPAL--ACCUMBENS: terminan en las neuronas GABA del globus pallidus los estimulan son agonistas, útiles como anticonvulsionantes y estabilizadores del humor) VÍA TALAMO TALAMO--CORTICAL y CORTICO-TALÁMICA TALÁMICA:: controlan información sensorial 9 Grupo I: postsinápticos ¨ potencian la neurotransmisión excitatoria VÍA CORTICO CORTICO--CORTICAL: de forma directa o indirecta (por medio de interneuronas GABA) RECEPTORES IONOTRÓPICOS: regulados por ligando; neurotransmisión postsináptica. HIPÓTESIS DE LA HIPOFUNCIÓN DEL RECEPTOR NMDA 9 AMPA y kainato: neurotransmisión excitatoria rápida, solo necesitan glutamato ¨ permite que el La actividad del glutamato en NMDA es hipofuncional, por anomalías en la formación de las sinapsis de sodio penetre la neurona y despolarice. La unión mantenida del glutamato produce una NMDA glutamatérgicas durante el neurodesarrollo. desensibilización del receptor, cerrando el canal y cesando la respuesta. 9 NMDA : en reposo están bloqueados por el modulador alostérico negativo magnesio, obstruyendo el Observaciones: 9 Fenciclidina (PCP) y quetamina (antagonistas del receptor NMDA): se unen a la conformación del canal de calcio ¨ 3 condiciones para que se produzca neurotransmisión: 1° unión de glutamato; 2° canal de calcio (zona PCP) ¨ producen síntomas psicóticos positivos, cognitivos, negativos y afectivos unión de cotransmisor glicina o D-serina, 3° retirada de magnesio 9 Anfetamina (libera DA): produce estado psicótico similar pero solo con síntomas positivos CONTRANSMISORES: necesarios para que funcione el receptor NMDA del glutamato interneuronas as GABA en el córtex pref prefrontal rontal ¨ contienen la proteína parvalbúmina Zona de disfunción: interneuron - Glicina: puede proceder de... y presentan receptores NMDA con hipofunción en sus dendritas ¨ no inhiben las neuronas piramidales 9 Neuronas productoras de glicina: solo aportan una pequeña parte de la glicina, porque es recaptada cortico--troncoencefálicaal área glutamatérgicas en el córtex prefrontal ¨ hiperactividad de la vía cortico vía el transportador de glicina 2 (Gly-T2) L-serina serina , captado vía transp. de L-serina (L-SER-T) tegmental ventral , liberando una cantidad excesiva de glutamato, que causa: 9 Células gliales (aportan la mayor parte): a partir de L9 Hiperactividad de las neuronas DA en las vías mesolímibicas ¨ síntomas positivos y convertido en glicina mediante la enzima serin-hidroxi-metiltransferasa (SHMT) 9 Hipoactividad de las neuronas DA en las vías mesocorticales ¨ síntomas negativos y cognitivos - DD-serina serina: sintetizada en las células gliales a partir de L-serina.

AGENTES PSICÓTICOS ANTIPSICÓTICOS CONVENCIONALES / 1° GENERACIÓN CLORPROMOCINA, HALOPERIDOL, PERFENACINA, SULPIRI DA, PIMOCIDA, ZUCLOPENTIXOL¨ antagonista D2: bloqueo de receptores D2 en todas las áreas del cerebro. SULPIRIDA, Actúan sobre diferentes tipos de receptores: dopaminérgico D2, colinérgico muscarínico M1, histamínico H1, a1-adrenérgico EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS ANTIPSICÓTICOS CONVENCIONALES NEUROLEPSIS: síndrome deficitario inducido por neurolépticos, debido al bloqueo D2 en la vía mesolímbica (síntomas positivos y sistema de recompensa) y mesocort mesocortical ical (síntomas negativos, afectivos y cognitivos) ¨ produce: apatía, anhedonia, falta de motivación, disminución de la interacción social y empeoramiento de síntomas negativos, afectivos y cognitivos; alta incidencia de abuso de drogas. SÍNTOMAS EXTRAPIRAMIDALES (SEP): parkinisonismo inducido por medicación, debido al bloqueo de receptor receptores es D2 en la vía nigroestriatal (disminución de dopamina y aumento de acetilcolina) ¨ produce trastornos del movimiento similares al parkinsonismo: temblor, rigidez, bradicinesia, distonía aguda. DISQUINESIA TAR TARDÍA DÍA: bloqueo crónico de D2 en la vía nigroestriatal ¨ movimientos hiperquinésicos faciales, linguales y de extremidades. 9 Riesgo: 5% de pacientes cada año; en ancianos 25% dentro del primer año de tratamiento. Si se retira lo suficientemente pronto, puede revertir. Pacientes que presentan síntomas extrapiramidales de forma precoz tienen 2x más probabilidad. Genotipos de receptores de dopamina podrían ser un factor de riesgo genético. El riesgo disminuye después de 15 años de tratamiento. SÍNDROME MALIGNO NEUROLÉPTICO: rigidez muscular extrema, fiebre alta, coma o muerte. HIPERPROLACTINEMIA: bloqueo D2 en la vía tuberoinfundibular (la dopamina inhibe la secreción de prolactina) ¨ produce galactorrea, amanorrea, desmineralización ósea, disfunción sexual, aumento de peso. Bloqueo de receptore receptoress COLINÉRGICOS MUSCARÍNICOS M1: provoca esteñimiento/retención de orina, visión borrosa, boca seca, somnolencia, enlentecimiento cognitivo. Reduce los SEP, pero no la disquinesia tardía. 9 Relación recíproca entra dopamina y acetilcolina en la vía nigroestriatal: los antipsicóticos que causan menos SEP son los que tienen propiedades anticolinérgicas más fuertes (y viceversa). Bloqueo de receptore receptoress HISTAMÍNICOS H1: produce aumento de peso y somnolencia. Bloqueo de A1-ADRENÉRGICO: provoca problemas cardiovasculares, como hipotensión ortostática y somnolencia.

Los antipsicóticos convencionales difieren en su capacidad para bloquear los distintos receptores: • Alta potencia: poca acción de unión anticolinérgica y antihistamínica, y más SEP ¨ HALOPERIDOL • Baja potencia: potente acción anticolinérgica y antihistamínica, SEP P ¨ CLORPROMACINA y menos SE

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS / 2 2°° GENERACIÓN Se definen por su antagonismo D2 y 5HT2A + agonismo parcial 5HT1A y D2 ¨ acción dual dopamina-serotonina Acciones antipsicóticas equivalentes a los convencionales + síntomas extrapiramidales reducidos y menor hiperprolactinemia mesolímbico ico : 80% receptores. - Umbral de efecto terapéutico en mesolímb - Umbral de SEP e hiperprolactinemia: 80% receptores. - Ocupación en el estriado y pituitaria: 60% receptores.

ACCIONES ANTIPSICÓTICAS ATÍ ATÍPICAS PICAS : los antipsicóticos atípicos no solo disminuyen su actividad mediante el bloqueo D2, sino que también aumentan la actividad dopaminérgica al estimular indirectamente los receptores de dopamina. 9 En la vía nigroestriatal y en la tuberoinfundibular hay suficiente liberación de dopamina como para revertir las SEP e hiperprolactinemia. mesolímbica ica, ya que aquí las acciones antipsicóticas atípicas son tan sólidas como las de los convencionales. 9 Esto no ocurre en la vía mesolímb o Antagonista D2 puro/convencional: la cantidad de antagonismo D2 para el estriado es la misma que para cualquier otra parte del cerebro ¨ se producen SEP e hiperprolactinemia finid finidad ad por el b bloqueo loqueo de 5HT2A que a D2 ¨ cantidad de antagonismo D2 en el estriado es rebajada o Antipsicótico atípico: mayor aafinid

CAMBIAR DE ANTIPSICÓTICO: administración transitoria Desde una -pina a otra -pina / desde una -dona a otra -dona : 1 semana Desde una - pina a una - dona: ajuste a la baja 2 semanas, ajuste al alza 1 semana A una -pina desde una - dona: ajuste al alza 2 semanas, ajuste a la baja 1 semana

CAUSAS DE LA RESISTENCIA / VIOLENCIA Fallo farmacocinético: absorción, distribución, metabolismo y eliminación - No hay ocupación del 60% de receptores D2 en el estriado ni del 80% en mesolímbico ¨ no hay efecto terapéutico ni efectos secundarios 9 Medir niveles plasmáticos del fármaco ¨ aumentar dosis RESISTENCIA AL TRATAMIENTO / VIOLENCIA Fallo farma farmacodinámico codinámico: no hay respuestas clínicas a pesar de la adecuada ocupación de receptores D2. Causas: Psicosis resistente al tratamiento: síntomas predominantemente positivos que no - Perturbación afectiva: añadir estabilizador del ánimo o antidepresivo. responden a dosis estándar de varios ensayos con antipsicóticos convencionales o atípicos - Lenta respuesta a la ocupación del receptor D2: “el tiempo como fármaco” individuales ¨ uso de CLOZAPINA - Necesitan más del 60% ocupación D2: usar dosis más altas de un fármaco o polifarmacia a dosis estándar - Agresividad instrumental en sociopatía o trastorno de personalidad antisocial: tratamiento conductual SEROTONINA SÍNTESIS DEGRADACIÓN Y RECI RECICLAJE CLAJE 1. El aminoácido triptófano es transportado desde el plasma al cerebro para servir como precursor 4. 5HT se acumula en vesiculas sinápticas a través del trasportador vesicular de mo monoaminas noaminas (VMAT2) 2. El triptófano hidroxilasa (TRY 5. Se elimina fuera de la neurona por MAO (TRY--OH)convierte el triptófano en 5HTP MAO-A -A y MAO MAO-B -B; y dentro por la MAO MAO-B -B (altas concentraciones) 3. La decarboxilasa ar 6. El transportador de seroton aromática omática (AAADC) convierte el 5HTP en 5HT serotonina ina (SERT) lleva a la serotonina de vuelta a la neurona presináptica

RECEPTORES 5HT2A - FRENO PARA LA LIBERACIÓN DE DOPAMINA 5HT2A CORTICALES (postsinápticos) - freno para la liberación de dopamina

RECEPTORES 5HT1A - ACELERADOR DE LA LIBERACIÓN DE DOPAMINA 5HT1A CORTICALES (postsinápticos) - acelerador de la liberación de dopamina

1. Serotonina se une a receptores 5HT2A en neuronas piramidales gl glutamatérgicas utamatérgicas activándolas 2. Liberación de glutamato en el tallo cerebral ¨ liberación de GABA inhibitorio 3. GABA se une a neuronas dopaminérgicas desde la sust sustancia ancia negra al estr estriado iado ¨ bloqueo de DA Antagonismo 5HT2A cortical: pisar el freno ¨ estimula la liberación de dopamina en el estriado Receptores 5HT2A de las neuronas piramidales glutamatergicas son bloqueados > no activan la liberación de glutamato > no se libera GABA > no se inhibe la liberación de DA desde la substantia negra al estriado

Proyecciones serotoninérgicas desde el núcleo de rafe al córtex realizan conexiones axoaxónicas con neuronas piramidales glutamatérgi glutamatérgicas cas . 1. Serotonina se une a los receptores 5HT1A ¨ inhibición de la neurona glutamatérgica 2. Bloqueo de glutamato en el tallo cerebral ¨ liberación de GABA no es estimulada 3. No se inhibe la liberación de dopamina desde la sustancia nigra al estriado

5HT2A DE LA SUBSTANTIA NIGRA y EST ESTRIADO RIADO - freno para la liberación de dopamina Neuronas de serotonina (cuerpos celulares en el nucleo de rafe) inervan neuronas de dopamina del nigroestriado tanto a nivel de la substantia nigra (1) como del estriado (2) (1) Unión de serotonina a receptores 5HT2A en neuronas GABAérgicas en el tallo cerebral ¨ liberación de GABA en neuronas dopaminérgicas de la substantia nigra ¨ inhibe la liberación de DA estriado ado ; o (2) Unión de serotonina directamente a receptores 5HT2A en neuronas dopaminérgicas del estri indirectamente vía neuronas GABAérgicas ¨ desinhibe la liberación de GABA ¨ reduce la liberación de dopamina Antagonismo 5HT2A de la subt subtantia antia nigra y estriado estriado::aumenta la liberación de dopamina en el estriado nigroestriata groestriata groestriatal: Antagonismo 5HT2A en la vía ni l: estimula la liberación de dopamina en el estriado Consecuencia: SEP REDUCIDOS ¨ las dos acciones de los antipsicóticos atípicos ( bloqueo D2 y 5HT2A) se contrarrestan ¨ la dopamina compite con los antagonistas D2 y la ocupación de los receptores disminuye al 60% > reduce los síntomas extrapiramidales Antagonismo 5HT2A en la vía tuberoinfundibular: disminuye la liberación de prolactina Consecuencia: BAJA HIPERPROLACTINEMIA ¨ cuando los receptores D2 son bloqueados la liberación de prolactina aumenta, pero la inhibición simultanea de los receptores 5HT2A hace que la serotonina no pueda estimular la liberación de prolactina. (DA inhibe la prolactina; 5HT la estimula) ACCIONES ANTIDEPRESIVAS - Agonismo parcial 5HT1A - Antagonismo 5HT1B/D, 5HT2C, 5HT3 y 5HT7 - Inhibición de recaptación de serotonina y norepinefrina 9 Potente : quietapina 9 Débil : ziprasidona y zotepina quietiapina,, clozapina, risperidona y aripiprazol - Antagonismo α2: quietiapina

ACCIONES ANTIMANÍACAS - Antagonismo D2 - Agonismo parcial D2 - Antagonismo 5HT2A - Agonismo parcial 5HT1A Ej: aripiprazol , caripracina

ACCIONES HIPNÓTICO HIPNÓTICO--SEDANTES Bloqueo de receptores: - Histamínicos H1: clozapina clozapina,, quietiapina quietiapina,, olanzapina olanzapina,, iloperidona Muscarínico ínico col colinérg inérg inérgicos icos M1: cl clozapina ozapina ozapina,, quetiapina, olanzapina - Muscar - Adrenérgicos α1: clozapina clozapina,, queti quetiapina apina, iloperidona, risperidon risperidonaa

ACCIONES ANSIOLÍTICAS - Propiedades antihistamínicas y anticolinérgicas Evidencia clínica: quetiapina

ACCIONES CARDIOMETABÓLICAS CARDIOMETABÓLICAS:: aumento de peso, dislipemia, diabetes, enfermedad cardiovascular, muerte prematura 9 Alto rieso: clozapina y olanzapina 9 Moderado riesgo: risperidona risperidona,, paliperidona, quetiapina 9 Bajo riesgo: ziprasidona ziprasidona,, aripiprazol, lurasidona, asenapina

5HT1A DEL RAFE MESEN MESENCEFÁLI CEFÁLI CEFÁLICO CO (somatodendríticos presinápticos) 9 Autorreceptores: unión de 5HT ¨ corte de flujo/enlentecimiento del impulso neuronal, disminución de la actividad eléctrica y reducción de la liberación de serotonina 1. Estimulación de 5HT1A en el rafe ¨ neuronas serotoninérgicas desactivadas 2. No se libera serotonina ¨ receptores 5HT2A de neuronas dopaminérgicas nigroestri nigroestriatales atales y GABAérgicas del tallo cerebral no son estimulados 3. No se inhibe la liberación de dopamina en el estriado SEP P Agonismo parcial 5HT1A : aumentan la liberación de dopamina en el estriado ¨ menos SE

¿Qué hace que un antipsicótico sea atípico? • Antagonismo 5HT2A • Agonismo parcial 5HT1A • Agonismo parcial D2 Agonismo parcial D2 D2:: estabilizan la neurotransmisión dopaminérgica en un estado entre el antagonismo silencioso y la plena estimulación ¨ acciones antipsicóticas, sin SEP OTROS RECEPTORES 5HT1B/D - autorreceptores presinápticos en el terminal axónico 9 Su ocupación bloquea la liberación de serotonina RECEPTORES 5HT2C - postsinápticos 9 Bloqueo de 5HT2C en interneuronas GABA: estimula la liberación de dopamina y norepinefrina en el córtex prefrontal ¨ propiedades procognitivas y antidepresivas 9 Estimulación: bloquea la dopamina en la via mesolí mesolímbica mbica ¨ propiedades antipsicóticas RECEPTORES 5HT3 (postsinápricos) 9 Bloqueo de 5HT3 en interneuronas GABA: incrementa la liberación de serotonina, dopamina, norepinefrina, acetilcolina e histamina en el córtex ¨ acciones antidepresivas y procognitivas RECEPTORES 5HT7 En interneuronas GABA en el nucleo de rafe: 9 Estimulación de 5HT7: inhibe la liberación de serotonina en el córtex prefrontal 9 Bloqueo: aumenta la liberación de 5HT en el córtex prefrontal ¨ acciones antidepresivas En interneuronas GABA en el córtex prefrontal: 9 Estimulación: inhibe la liberación de glutamato en las neuronas piramidales 9 Bloqueo: aumenta la liberación de glutamato en las neuronas piramidales RECEPTORES α1 9 Estimulación por NE en las neuronas glutamatérgicas del córtex: disminuye la DA en el estriado 9 Bloqueo de α1: aumenta la liberación de dopamina

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS / 2° GENERACIÓN PINAS (se unen con mucha más potencia al receptor 5HT2A que al receptor D2) CLOZAPINA

OLANZAPINA

QUETIAPINA

ASENAPINA

ZOTEPINA

Pocos o nulos SEP, ni discinesia tardia ni hiperprolactinemia Riesgo de agranulocitosis (0,5-2% pacientes), convulsiones, miocarditis, "Prototípico". Antagonismo 5HT2A y D2 Mayor eficacia, pero uso escaso en la práctica Eficaz en el tratamiento de agresividad y violencia sedación, salivación, ganancia de peso y riesgo cardiometabólico Retirada: 4 semanas de ajuste Reduce el riesgo de suicidio Produce los mayores efectos secundarios No SEP ni hiperprolactinemia incluso a altas dosis Puede provocar sedación (bloqueo M1, H1 y α1) y aumento de peso (antagonismo 5HT2C y H1) Antagonismo 5HT2A y D2 Mejora el humor en la esquizofrenia, trastorno bipolar y Mayor riesgo cardiometabólico: aumento de triglicéridos y resistencia a la insulina má...