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19. PATOLOGÍA CERVICAL. VPH

TEMA 19. PATOLOGÍA CERVICAL. VPH INTRODUCCIÓN! Fenómenos de metaplasia; lucha de epitelios: El fenómeno de metaplasia escamosa ES FISIOLÓGICO (IMP). No es fisiológico la metaplasia atípica.!

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1. ERITROPLASIA O EROSIÓN CERVICAL. • Sinónimos: erosión cervical, pseudoerosión, cervicitis, prolapso endocervical, eversión, ectropión. ! • Concepto: Área de coloración rojiza entorno al OCE, caracterizada por su fragilidad. ! • Histología: ! - Epitelio no uniforme; predominio de epitelio cilíndrico “endocervical” con áreas de metaplasia escamosa. ! - En estratos profundos, presencia de células redondas. ! - Ocasionalmente, ausencia de epitelio (erosio vera). ! Prevalencia: 46%. ! • • Etiopatogenia: ! - Teoría inflamatoria: Inflamación→ ↑Secreción → Maceración Exocérvix → Descamación → Colonización Endocérvix ! - Teoría traumática. ! - Traumatismos cervicales durante el parto →Eversión mucosa endocervical ! - Teoría hormonal: Estímulo hormonal adecuado (P) → ↑Volumen endocérvix → Eversión de mucosa endocérvix ! • Metaplasia escamosa: ! - Concepto: sustitución/reemplazamiento de epitelio cilíndrico por epitelio pavimentoso ! - Patogenia: Estímulo físico-químico → células de reserva (origen endocervical) ! ↓! Proliferación y estratificación ! • Sintomatología: Normalmente asintomático ! - Leucorrea.! - Sangrado al roce: Coitorragia. ! • Tratamiento: Sintomático → crioterapia cervical. ! Profesor: Serrano

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2. DESGARROS DEL CUELLO UTERINO. • Concepto: Rotura/efracción del estroma cervical, únicos o múltiples. Frecuentemente a las 3 y 9. ! Patogenia: ! • - Parto vaginal ! - Dilatación cervical forzada del canal cervical previa a los legrados uterinos. !

• Tratamiento: ! - Inmediato: reparación. ! - Tardío (sintomáticos): ! • Amputación cervical (Stundorf) ! • Traquelorrafia de Emmet.

• Sintomatología: ! - Asintomáticos. ! - Hemorragia. ! - Insuficiencia cervical (afectación del OCI) ! INSUFICIENCIA CERVICAL

• Patogenia: afectación traumática del OCI (orificio cervical interno)! - Parto (causa más frecuente)! - Otros: Dilatación cervical, amputación cervical, conización, congénita. ! • Clínica: ! - Abortos tardíos de repetición (el cuello uterino no hace tope, y el bebé se ``cae´´ del útero. ! - Sin dinámica uterina. ! • Diagnóstico: Tallo Hegar (9): permeable indoloro. Esta técnica consiste en ver, con cuánto permite el útero ser dilatado sin causar dolor, insertando dilatadores de diferente tamaño. ! • Tratamiento: Cerclaje cervical; Pesario. !

3. ESTENOSIS DEL CUELLO UTERINO. • Concepto: estrechez patológica del canal cervical. ! • Sintomatología: ! - Dismenorrea. ! • Etiología: ! - Hematometra; piometra secundario. ! - Anomalías congénitas: ! - Anomalías adquiridas: Infecciones, • Tratamiento: ! traumatismos obstétricos, manipulaciones - Etiológico. ! instrumentales, cauterización (LLETZ), - Dilatación cervical con tallos de Hegar radiación, cuerpo extraño, atrofia senil…! PROCESOS INFLAMATORIOS • Etiología: Idem a infecciones de TGI (vulvovaginitis). Otras: aborto, biopsia, pesario, DIU. ! • Anatomía Patológica: ! - Aguda: ! • Macroscópica: aumento volumen cervical + enrojecimiento. ! • Microscópica: ↑ PMN + Congestión vascular. ! - Crónica: ! • Macroscópica: semejante a agudas (más atenuado). ! • Microscópica: ↑ linfocitos y células plasmáticas !

- Específicas: Sífilis, Granuloma inguinal, LGV, chancro blando, actinomicosis… ! • Clínica: !

- Aguda: !

- Crónica: !

Leucorrea purulenta (salida a través de OCE). ! • Dolor hipogástrico (movilización cervical) ! • Síntomatología urinaria •

Asintomática. ! • Leucorrea blancoamarillenta. ! • Coitorragia. ! • Síntomas urinarios.

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• Tratamiento: Etiológico. ! Profesor: Serrano

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4. TUMORES CERVICALES BENIGNOS. PÓLIPOS • Concepto: crecimiento focal de la mucosa cervical, haciendo relieve sobre la mucosa en la que se inserta. ! Prevalencia: ! • - Tumor benigno más frecuente del cuello uterino (3-10%) ! - Situaciones favorecedoras: ! • Embarazo. ! • Edad: 50 años. ! • Patogenia: Hiperplasia de la mucosa cervical (endocérvix) secundaria a: ! - Estímulo (predominio) hormonal estrogénico. ! - Inflamación crónica. ! - Lesión vascular primitiva (congestión vascular). ! • Aspecto macroscópico: ! - Tamaño: entre varios mm y 10 cm (0,5-2 cm). ! - Forma variada (ovoide) con pedículo de inserción. ! - Localización: 1/3 inferior de canal cervical. ! - Generalmente únicos. ! • Aspecto microscópico: ! - Superficie epitelial semejante a endocérvix con posible metaplasia. ! - Infiltración inflamatoria. ! - Degeneraciones polipoides: mixoide, hialina, amiloidea, xantomatoide, maligna (1%); epidermoide. ! • Tipos: ! - Estratos profundos con glándulas (Pólipos adenomatosos). ! - Estroma: fenómenos de fibrosis (Pólipos fibrosos). ! - Abundante vascularización (Pólipos telangiectásicos o angiomatoides). ! • Sintomatología: ! - Asintomáticos. ! - Hemorragia: intermenstrual, coitorragia, hipermenorrea. ! - Leucorrea. ! • Diagnóstico: ! - Inspección ! - Obligatorio estudio A.P. ! • Tratamiento: Extirpación → Torsión + cauterización. !

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PAPILOMAS • Tipos: Pueden ser únicos o múltiples (asociados a VPH — Condilomas cervicales) ! • Aspecto macroscópico: ! - Habitualmente < 1 cm. ! - Color rojo-grisáceo. ! - Consistencia blanda. ! - Amplia base de implantación. ! • Aspecto microscópico: ! - Eje central conjuntivo (muy vascularizado) cubierto de papilas revestidas de epitelio escamoso. ! - Hiperqueratosis y acantosis. ! - Inclusiones basófilas en los núcleos de las células parabasales. ! - Posibles atipias celulares (Displasia, Ca.Is, Ca. Invasivo -5%-). ! • Sintomatología: ! - Mayor frecuencia en periodo de actividad sexual. ! - Asintomáticos ! - Leucorrea ! - Hemorragia secundaria a microtraumatismos. ! • Tratamiento: ! - Extirpación: cirugía, electrocauterización, láser CO2. ! - Destrucción: podofilino 25% ! - Papilomas únicos: exéresis y estudio A.P. !

OTROS TUMORES CERVICALES BENIGNOS • Miomas cervicales ! - 8% del total de miomas. ! - Sintomatología: ! • Compresión: vía urinaria, vía digestiva. ! • Pediculación: parto del mioma ! • Hemorragia ! • Tumores mesonéfricos ! - Riesgo de transformación maligna. ! - Quistes mesonéfricos ! - Hiperplasia adenomatosa ! - Adenomas papilares ! • Tumores vasculares: Hemangiomas !

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5. NEOPLASIA INTRAEPITELIAL CERVICAL (CIN). VPH VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO. ESTRUCTURA (ADN) • Genoma circular de ADN de doble cadena (~ 8.000 pares de bases). ! • Dividido en 3 regiones: ! - Long Control region (LCR o URR): Zona reguladora superior no codificadora (URR) o unidad larga de control (LCR); no codifica proteínas. ! - Region of Early proteins (E1 to E8): Genes de expresión precoz: codifican las proteínas que intervienen en la replicación, transcripción y la proliferación celular. Determina la ONCOGENICIDAD. Sobre todo E6 y E7 son los que determinan la oncogenicidad.! • E6: degrada p53 («guardián del genoma») ! • E7: inactiva pRB (Proteína del retinoblastoma) ! - Region of Late proteins (L1 and L2): Genes de expresión tardía, codifican las proteínas de la cápside. Determina la INMUNOGENICIDAD. ! VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO. ESTRUCTURA EXTERNA (CÁPSIDE) • La cubierta proteica (cápside) tiene una simetría icosaédrica y está formada por 72 capsómeros pentavalentes. ! • Capsómeros: están formados por proteinas: ! - L1 (mayores): 360 copias. Se auto-ensambla de forma tridimensional formando unos “caparazones” vacíos denominados “virus-like particles (VLPs)” o partículas semivirales, idénticas a los VPH. Responsable de la respuesta inmune específica. ! - L2 (menores): 12 copias. Localizada en la parte interna de los pentámeros. Da estabilidad a la cápside. !

• • • • •

Familia Papovaviridae ! Antíguos, estables. ! Virus específicos de especie. ! Hasta 200 genotipos diferentes ! Los tipos de VPH de una misma especie son afines:! - alfa 7: VPH 18, 39, 45, 59, 68, 70, c85 ! - alfa 9: VPH 16, 31, 33, 35, 52, 58, 67 ! - alfa 10: VPH 6, 11, 13, 44, 55, 74, PcPV, CCPV

CLASIFICACIÓN EPIDEMIOLÓGICA DE LOS TIPOS DE VPH ! • Riesgo alto establecido: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 ! • Riesgo alto probable: 26, 53, 66, 68, 73, 82 ! • Riesgo bajo establecido: 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, CP6108 !

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1. PATOGENIA • Los VPHs están CAUSALMENTE relacionados con el cáncer de cérvix. ! • Los VPH se detectan en virtualmente todos los casos de CC y en el 80-90% de sus lesiones precursoras. ! • La infección por VPH es considerada como la CAUSA NECESARIA del cáncer de cérvix. ! Esto implica que sin la presencia • persistente de ADN viral no se espera que se desarrolle CC. ! Esta es la justificación más poderosa para • el uso de cribado de VPH y de la vacunación en la prevención del CC. ! CICLO VPH

2. CONCEPTOS! Presencia de cambios celulares de carácter neoplásico a nivel del epitelio cervical. ! - Conservación de la membrana basal (afectación sólo de los estratos epiteliales; posible extensión a glándulas). !

- Atipia «coilocítica»: células con halo claro perinuclear. Núcleo esmerilado. !

- Pérdida de la diferenciación y maduración. ! - Pérdida de la estratificación y la polaridad celular. ! - Cambio de forma y tamaño de las células escamosas (↑ relación -

núcleo/citoplasma). ! Alteraciones nucleares: ! • Hipercromatismo ! • Alteración en la distribución de la cromatina. ! Aumento nº mitosis y presencia de mitosis anómalas. !

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Atipia coilocítica

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NEOPLASIA INTRAEPITELIAL CERVICAL (CIN)

Profundidad de la alteración

Atipia celular

• Epitelio Normal 

• CIN I (displasia leve) - Las alteraciones presentes son leves (discretas) ! - Afectan al tercio inferior del grosor epitelial • CIN II (displasia moderada) ! - Las alteraciones presentes son moderadas ! - Afectan entre 1/3 y 2/3 del total del grosor epitelial 

• CIN III (displasia grave y carcinoma in situ) - Las alteraciones presentes son severas ! - Afectan a más de dos tercios del grosor epitelial

• Carcinoma Invasor ! - Los cambios sobrepasan la membrana basal

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL ESCAMOSA (SIL) Nomenclatura equiparable a la de CIN, pero haciendo alusión a hallazgos citológicos. ! • LSIL (Lesión Intraepitelial Escamosa de Bajo Grado): Denominación citológica para los cambios propios de la displasia leve o CIN I. («Transitorias») ! • HSIL (Lesión Intraepitelial Escamosa de Alto Grado): Denominación citológica para los cambios propios de la displasia moderada, la displasia grave y el carcinoma in situ). («Estables») !

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3. CLASIFICACIÓN CITOLÓGICA: BETHESTA 2001 CÉLULAS EPITELIALES ANORMALES:! • Células escamosas ! - Células escamosas atípicas (ASC): ! »de significado indeterminado (ASC-US) ! »no puede excluir lesión escamosa intraepitelial de alto grado (ASC-H) ! - Lesión escamosa intraepitelial de bajo grado (LSIL), incluye: cambios por virus del papiloma humano, displasia leve, CIN I ! - Lesión escamosa intraepitelial de alto grado (HSIL), incluye: cambios por displasia moderada y grave, carcinoma in situ, CIN II y CIN III ! - Carcinoma escamoso ! • Células glandulares ! - Células glandulares atípicas (AGC), especificar endocervical, endometrial o sin especificar ! - Células glandulares atípicas, posible neoplasia (AGC-N) especificar endocervical o sin especificar ! - Adenocarcinoma in situ endocervical (AIS) ! - Adenocarcinoma ! - Células endometriales normales en mujer de 40 años ! HISTORIA NATURAL CIN — CÁNCER DE CÉRVIX

4. SINTOMATOLOGÍA! • • • •

Edad de presentación: 25-35 años ! ASINTOMÁTICA. ! “Fragilidad epitelial”: Coitorragia, hemorragia intermenstrual, hipermenorrea. ! “Inflamación / infección” asociada: Leucorrea. !

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5. DIAGNÓSTICO. • Test VPH – ↑ Sensibilidad y Especificidad para la infección VPH ! – No útil para diagnóstico de CIN. ! – Utilidad: ! • Cribado Ca. Cérvix. ! • Selección de pacientes en citologías anómalas ! • Seguimiento de pacientes tratadas de CIN. ! • Citología – ↓ Sensibilidad y especificidad para infección VPH ! – ↓ Sensibilidad para diagnóstico de CIN. ! – ↑ Especificidad para diagnóstico de CIN. ! • Colposcopia – No útil para el diagnóstico de infección VPH ! – ↑ Sensibilidad para diagnostico de CIN ! – ↓ Especificidad para diagnóstico de CIN. !

Test VPH • Edad e Intervalos de cribado: ! - Inadecuada en el cribado de menores de 30 años. ! - En mayores de 30 años, el intervalo de estudio debe de ser ≥ 3 años. ! - Fuera de cribado, el intervalo de estudio debe de ser ≥ 12 meses. ! - Mejora la eficiencia del cribado, sobre todo si se desvincula de la citología. ! • Sensibilidad/Especificidad: Prueba VPH negativa → Alto VPN.

CRIBADO SEGÚN SEGO (AEPCC) * Aunque la citología cervical exclusiva en el cribado primario continúa vigente, siempre que se cumplan los controles de calidad preceptivos, la transición a cribado con prueba VPH debería ser un objetivo alcanzable en el plazo de 3-5 años para todos los ámbitos del cribado primario de cáncer de cuello uterino. Esta recomendación se justifica en base a la ganancia en calidad y validez del cribado. ! ** La Sociedad Española de epidemiología (SEE) considera aceptable comenzar la prueba VPH en el intervalo entre 30 y 35 años. ! *** Globalmente, el co-test no añade mayor rendimiento y eficacia a la prueba de VPHAR como método único y conlleva un mayor gasto de recursos. La elección del co-test debe tener una finalidad transitoria mientras se incorpora e implementa la tecnología para la detección del VPH. La SEE no favorece el co-test como opción aceptable de cribado.

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ELECCIÓN

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Cribado con citología y test VPH-AR (>30 años) Citología Negativa

ASC-US

VPH-AR

Conducta

Negativo

Cribado a los 5 años

Positivo

Citología y VPH-AR al año

Alguna positiva: colposcopia

Negativo

Citología al año

Negativa: cribado

Positiva

Colposcopia

LSIL *! ASC-H! HSIL! AGC-AIS

Negativo o positivo

Colposcopia

* Alternativa a LSIL

Negativo

Citología 6 y 12 meses

Ambos negativos: cribado

Ambas negativas: cribado Alguna ≥ ASC-US: colposcopia

Cribado: En Europa, 70% de muertes por ADC tendrá una citología previa normal !

Son más frecuentes los resultados falsos negativos en adenocarcinomas, lo que determina un retraso en su detección y tratamiento

Diagnóstico de confirmación. Biopsia y A.P. • Colposcopia: ! - Positiva: biopsia dirigida. ! - Negativa o presencia de células glandulares atípicas en la citología: legrado endocervical. ! - ASA diatermia: LLETZ. Mejor correlación citología/A.P. !

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TRATAMIENTO • Prevención primaria: vacunas VPH ! • Tratamiento ante CIN ! - CIN I: Electiva: Expectante. ! - CIN II/III: Tratamiento ! • Láser: Vaporización/Exéresis. ! • Asa Diatermia. ! • Crioterapia. ! • Cirugía “fría”. !

PRONÓSTICO TRAS CIRUGÍA DE EXÉRESIS SOBRE PATOLOGÍA CERVICAL VPH • 15% de pacientes tratadas de CIN-2+ desarrollarán una recaída o segunda lesión en los 2 años siguientes al tto. ! El RR de Ca. Cérvix en mujeres tratadas de CIN 2+ se multiplica por 3-12 respecto a la • población general durante los siguientes 10-20 años! • El principal riesgo de recaída para lesiones CIN depende de: !

- Persistencia VPH-AR en el seguimiento. ! - Márgenes afectos en la pieza de la intervención. ! • Eficacia de la vacunación en pacientes tratadas de una lesión previa. ! El tratamiento de ELECCIÓN para un CIN-II será CIRUGÍA + VACUNACIÓN! El tratamiento de elección en general (por mejores resultados) sería CIRUGÍA + RT!

Profesor: Serrano

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