5. GluconeogÉnesis - Apuntes 5 PDF

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Bioquímica metabólica

Tema 5

GLUCONEOGÉNESIS 1. CONCEPTO Y UBICACIÓN La gluconeogénesis es la síntesis de novo de la glucosa a partir de preculsores que no son carbohidratos; por lo tanto la obtención de glucosa a partir del glucógeno no se considera gluconeogénesis. Transcurre en el citoplasma fundamentalmente, aunque algunas reacciones tienen lugar en la mitocondria o retículo endoplasmático. Es exclusiva de órganos como el hígado o el riñón; aunque se da en el primero fundamentalmente.

2. REACCIONES Y SUSTRATOS GLUCONEOGÉNICOS Esta vía comparte algunas reacciones con la glucolisis; generalmente las reversibles. Las irreversibles son las reguladas en la glucolisis por las enzimas hexoquinasa, fosfofructoquinasa y piruvatoquinasa. No es posible pasar de Piruvato a Fosfoenol piruvato ya que éste último tiene una gran cantidad de energía. La primera reacción (o última) es la desfosforilación de la glucosa-6-P para dar la glucosa; el objetivo de esta vía. Está catalizada por la enzima glucosa-6-fosfatasa que elimina un fosfato inorgánico. Esta enzima solo se encuentra en el hígado y en los riñones por lo tanto en el resto de tejidos en los cuales esta enzima no se expresa, el producto final será la glucosa-6-P que se usará para la síntesis de glucógeno; o en el caso del tejido adiposo u otros, se usará para la vias de las pentosas-fosfato. En el caso del hígado o riñón, cuando se sintetiza la glucosa, debe ser transportada a la sangre por un transportador de glucosa en contra de gradiente (en el intestino el transporte es pos difusión facilitada puesto que es a favor de gradiente) y por lo tanto se requerirá ATP. La reacción anterior a esta y por lo tanto en la cual se obtiene glucosa-6-P es la desfosforilación de la Fructosa-1,6-BP que dará lugar a la Fructosa-6-P gracia a la enzima Fructosa-1,6-bisfosfatasa mediante la hidrólisis de ATP y la liberación de un fosfato inorgánico. A continuación la Fructosa-6-P sufre una isomerización y se convierte en Glucosa-6-P. La fructosa-1,6-bisfosfato procede de la unión de dos moléculas, el gliceraldehido-3P y la dihidroxiacetona-P (que procede del glicerol); que proceden del Fosfoenol piruvato. Cuando el producto inicial de la vía es el piruvato; para producir este fosfoenol piruvato debe pasar primeramente a oxalacetato (OAA). En esta transformación de piruvato a oxalacetato interviene la enzima piruvato carboxilasa-biotina (enzima que cataliza una de las reacciones anapleróticas del ciclo del ácido cítrico). Esta transformación requiere la hidrólisis de ATP y CO2. El oxalacetato se transforma en malato gracias a la malatoDeshidrogenasa que oxida NADH+H+ a NAD+ y por lo tanto el OAA se reduce; a continuación deberá salir fuera de la mitocondria gracias a una lanzadera y pasará a formar OAA de nuevo gracias a la malato-DH (isoformas) que en este caso reducirá el

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NAD+ a NADH+H+ y oxidará el malato a OAA; el cual gracias a la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa y a la hidrólisis de GTP formarán el fosfoenol piruvato. Si el oxalacetato en vez de convertirse en malato lo hace en aspartato y este sale de la mitocondria y el oxalacetato se convierte en aspartato gracias a la enzima aspartato aminotransferasa o AST. El fosfoenol piruvato se transforma a Gliceraldehído-3-P y a Dihidroxiacetona-P, esta última procede del glicerol que es un lípido alcohólico. La fusión de estas moléculas darán lugar a la Fructosa-1,6-BP. El lactato es otra molécula muy importante en esta vía puesto que procede de la fermentación láctica de la glucosa y puede ser utilizada de nuevo para la formación de la misma. Cuando el lactato se oxida a piruvato, el NAD+ se reduce a NADH+H+ en el citoplasma. Además, en situaciones extremas, diferentes aminoácidos pueden dar lugar a glucosa. Los más importantes son la alanina para formar piruvato (transformando el α-cetoglutarato en glutamato) mediante la ALT (alanina transaminasa o alanina aminotransferasa) ; y la glutamina que se transforma en oxalacetato. Estos aminoácidos proceden de proteínas almacenadas en el músculo y son utilizadas en un ayuno prolongado. En el hígado encontramos dos enzimas, la AST y la ALT. Estas enzimas se encargan de quitar el grupo amino (NH3) de los aminoácidos para que se transformen a ácidos. A su vez, si este grupo amino es captado por un ácido se forma un aminoácido. Si a la alanina le quitamos el NH3, se transforma en piruvato. El α-cetoglutarato capta ese amino y se transformará en el aminoácido denominado glutamato; esto ocurre por la ALT. Si en cambio, actúa la AST y es el astartato el que pierde el grupo amino se transforma en oxalacetato, captando de nuevo el α-cetoglutarato el grupo amino y transformándose en glutamato. La AST tiene dos isoformas, una mitocondrial y otra citoplasmática. AST es marcadora de infartos de miocardio; se encuentra en el pulmón, hígado, corazón y músculo esquelético. Mientras que ALT se encuentra solo en el hígado por lo tanto dependiendo de los niveles en sangre de estas, podemos observar si tenemos una lesión hepática o en otros puntos del cuerpo. En cambio, la gluconeogénesis se puede dar a partir del glicerol. Se liberan los triacilglicéridos del tejido adiposo que están formados por glicerol esterificado y 3 ácidos grasos. El glicerol que sale a la sangre se emplea en la síntesis de glucosa mediante diferentes reacciones. Primeramente se da la fosforilación del glicerol para formar glicerol-3-P gracias a la enzima glicerol quinasa con hidrólisis de ATP. Esta enzima es muy específica del hígado. A continuación se oxida el grupo ceto del alcohol por la glicerol-3-P deshidrogenasa para formar la dihidroxiacetona-P gracias a la reducción de NAD+ a NADH+H+. La dihidroxiacetona-P se condensa con el gliceraldehído-3-P para dar lugar a la fructosa-1,6-BP y así poder continuar la ruta. En este caso la ruta completa se realiza en el citoplasma, no es necesaria la intervención de la mitocondria.

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Tema 5 Glicerol!

Glicerol quinasa

Glucosa P!i

Glucosa-6-fosfatasa

ATP!

ATP

H 2O! Glucosa-6-P!

ADP+Pi Glicerol-3-fosfato!

Fructosa-6-P! ATP! P i!

Fructosa-1,6-bisfosfatasa Glicerol-3 H 2O! Fructosa-1,6-BP! Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa Gliceraldehído-3P! Dihidroxiacetona-P! GTP!

NAD + NADH+ H +

GDP + Pi! CO2 PEP!

Glutamato!

NADH+ H +

NAD +

α-cetoglutarato! Piruvato!

OAA!

AST NADH+ H +

Malato DH

Glutamato! α-cetoglutarato! α-cetoglutarato! Aspartato! Glutamato

Piruvato!

Piruvato!

AST(GOT)

ATP CO2

NAD + NADH+ H +

NAD +

ADP+Pi Malato!

Lactato!

Lactato DH

Aspartato!

Malato!

Malato DH

Alanina!

ALT(GPT)

piruvato carboxilasaBiotina

OAA

Glutamina!

3. REGULACIÓN DE LA GLUCOLISIS/GLUCONEOGÉNESIS La gluconeogénesis está muy coordinada con la glucolisis. Si una está activa, la otra es inhibida etc. Las enzimas clave de la gluconeogénesis se regulan mediante diferentes mecanismos: ·Regulación alostérica (a corto plazo): -Fructosa-bisfosfatasa que es la enzima más importante. Se activa por el citrato y se inhibe por la Fructosa-2,6-bisP, AMP e insulina. ·Cambios en la expresión genética (a largo plazo): -Glucosa-6-P que se regula por enzimas. Se activa por el glucagón, glucocorticoides y catecolaminas. -Piruvato carboxilasa que se activa con el Acetil-CoA y se inhibe por ADP. -Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa se regula mediante hormonas. Se activa por el glucagón, glucocorticoides y catecolaminas; y se inhibe por insulina.

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La Fructosa-2,6-BP es un activador de la fosfofructoquinasa-1 que activa la glucolisis. A su vez, la Fructosa-2,6-BP es un inhibidor de la fructosa-bisfosfatasa y por tanto, un inhibidor de la gluconeogénesis. Consigue evitar que la glucolisis y gluconeogénesis se den al mismo al mismo tiempo y esto conlleve a un gasto energético por parte de la célula; produciendo la aparición de un ciclo fútil. Un ciclo fútil es aquel en el cual se produce la interconversión de dos compuestos, es decir, que el producto de una vía es usado como sustrato en la otra. En tejidos distintos pueden estar activadas ambas vías a la vez, pero en el mismo tejido esto no puede ocurrir. Por tanto, la Fructosa-2,6-BP regula las dos vías que son ambas exergónicas. Este compuesto se sintetiza a partir de la Fructosa-6-P, que se fosforila por la fosfofructoquinasa-2 con hidrólisis de ATP. La fructosa-2,6-BP se degrada Fructosa-2,6-bifosfatasa con uso de H2O y formación de Pi. Estas dos enzimas forman parte de una misma proteína denominada enzima bifuncional que tiene por lo tanto dos actividades, la de fosfofructoquinasa-2 y la de fructosa-2,6bifosfatasa. Cuando la enzima bifuncional está fosforilada, predomina la actividad fosfatasa, y por lo tanto se desfosforila la Fructosa-2,6-BP y se activa la gluconeogénesis y se inhibe la glucolisis. En cambio, si la enzima bifuncional está desfosforilada (activa), aumenta la cantidad de Fructosa-2,6-BP puesto que se fosforila la Fructosa-6-P, y por lo tanto activa la glucolisis y se inhibe la gluconeogénesis. Existen varias quinasas capaces de fosforilar a la enzima bifuncional aunque la principal encargada de esto es la PKA, que se activa por AMPc, que es activado a su vez por proteínas que se unen a receptores de proteínas G como el glucagón o catecolaminas. La enzima bifuncional es, además, desfosforilada por la fosfoproteína fosfatasa que es activada por la insulina. En el hígado, un aumento de catecolaminas y el glucagón, activa la gluconeogénesis y por lo tanto, los niveles de glucosa en sangre. En el corazón, un aumento de catecolaminas (adrenalina) es una señal de que necesitará un aumento de ATP por lo tanto aumentará la glucolisis, por lo tanto la fosforilación de la enzima bifuncional aquí aumentará la glucolisis.

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· CICLO DE CORI / CICLO GLUCOSA-LACTATO Tendremos activadas glucosis y gluconegoénsis, en el hígado y en el músculo/eritrocitos.

La glucosa del hígado sale a la sangre, es utilizada cuando hacemos ejercicio. Una vez en la sangre se oxida a piruvato, y de piruvato a lactato, vuelve a salir a la circulación y posteriormente se reutlizará en el hígado reduciéndose de lactato a piruvato, y de piruvato a glucosa. · CICLO DE LA GLUCOSA-ALANINA Intervienen otra vez el hígado y el músculo. La salida de la alanina de la proteína realiza un ciclo similar:

Este ciclo tiene lugar en las condiciones anaerobias del músculo. Están muy activos cuando hay un cáncer, los tumores consumen mucha glucosa y además de forma anaerobia.

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