8. Otros HDC - Apuntes 8 PDF

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Bioquímica Metabólica

Tema 8

METABOLISMO DE OTROS HIDRATOS DE CARBONO A parte del metabolismo de la glucosa, son importantes también los metabolismos de otros hidratos de carbono como la galactosa y la fructosa. También estudiaremos la formación de los oligosacáridos, glicoproteínas y proteoglicanos.

1. SÍNTESIS DE AZÚCARES-NUCLEÓTIDOS Para la formación del enlace o-glucosídico, y por lo tanto la formación de oligosacáridos, es necesaria la unión de un nucleótido al monosacárido para su activación. Dependiendo del monosacárido se une a un nucleótido o a otro. La glucosa, galactosa, Nacetilgalactosamina, N-acetilglucosamina, Ácido N-acetilmurámico, Ácido glucóronico y la xilosa se unen todos a UDP para activarse. La fucosa y la manosa se unen a GDP. Mientras que el Ácido siálico, que es muy importante para formar la matriz extracelular, se activa mediante la unión a CMP. La glucosa-6-P se transforma en glucosa-1-P y se une a UDP formando, y activándose así la glucosa-UDP. La galactosa se transforma a galactosa-1-P con hidrólisis de ATP por la galactoquinasa. La galactosa-1-P se puede convertir en glucosa-1-P gracias a la enzima galactosa-1-P uridil transfersa y a que la UDP-glucosa se transforma a UDP-galactosa por una epimerasa(isomerasa). La UDP-glucosa por modificación y un cofactor de reducción puede dar lugar a UDP-ácido glucurónico; y por descarboxilación puede dar lugar a UDP-xilosa. La glucosa y la TTP (tiamina difosfato) con NADH pueden dar la UDP-Nacetilgalactosamina que por isomerización puede dar la UDP-N-acetilglucosamina. Además, la manosa-1-P puede unirse a GTP gracias al NADH y dar GDP-manosa y activarse, dando así la GDP-fucosa. Todos estos monosacáridos forman los oligosacáridos que van a formar las glucoproteínas. Una vez que los monsacáridos están activados, se podrán unir gracias a las enzimas sintasas.

·SÍNTESIS DE LA LACTOSA: Para que se forme el enlace glucosídico beta-1—>4 entre la UDP-galactosa y la UDP-glucosa es necesaria la entrada de enzimas de tipo sintasa , en especial la lactosa sintasa y al formarse en enlace se liberan los nucleótidos. ·SÍNTESIS DE LA SACAROSA: Para que se forme el enlace entre la fructosa y la glucosa es necesaria la intervención de una enzima denominada sacarosa sintasa. Si queremos añadir una glucosa a un disacárido, para formar un trisacárido, está tiene que ir activada por UDP que se une al carbono 1, por lo tanto la glucosa se unirá por el carbono 4 (no reductor) a los otros monosacáridos por su carbono 1 liberando el UDP.

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2. CARBOHIDRATOS DE LA DIETA La degradación de oligosacáridos se da mediante enzimas de tipo fosforilasa que rompen los enlaces glucosídicos. La glucosa la metabolizamos por la vía de las pentosas-fosfato. La galactosa y los demás monosacáridos los interconvertimos a intermediarios del metabolismo de la degradación de la glucosa. —> La galactosa se fosforila por hidrólisis de ATP gracias a la galactoquinasa a galactosa-1-P. Esta se transforma en glucosa-1-P gracias a la galactosa-1-P uridil transferasa que también tranforma la UDP-glucosa en UDP-galactosa, además la UDPgalactosa se convierte en UDP-glucosa por la epimerasa. Se puede obtener además galactosa-UDP a través de la glucosa-1-P gracias a la fosforilasa que usa UTP liberando PPi (pirofosfato que se metaboliza gracias ATP). La glucosa-1-P además, por la acción de la enzima mutasa, se transforma a glucosa-6-P para incorporarse a la glucolisis o a la vía de las pentosas-fosfato. La galactosa también puede reducir a galactitol mediante la oxidación del NADPH+H+ a NADP+ y gracias a la enzima aldosa reductasa. Esta reacción solo tiene lugar en momentos específicos.

Las enzimas implicadas en la degradación de la galactosa presentan varias patologías si su funcionamiento no es normal. La ausencia de la galactoquinasa implica la formación de galactitol puesto que no se puede continuar por la otra vía. El galactitol es un componente osmoticamente activo que se forma sobre todo en el ojo, acumulandose y produciendo, cuando el nivel de galactoquinasa es bajo, las cataratas. Otro problema es la alteración de la síntesis de ADP-galactosa. Esta es fundamental para la incorporación de oligosacáridos a algunas proteínas de la matriz, por lo tanto se produce una debilidad de los tejidos. Se producen problemas hepátidos por el mal metabolismo de los nucleótidos. También se

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producen, por acumulación de galactitol, problemas gastrointestinales que presentan una sintomatología parecida a la intolerancia a la lactosa. Se producen también alteraciones de otras enzimas como la epimerasa o la galactosa-1-P uridil transferasa, pero estas son menos importantes porque se llega más lejos en el metabolismo de la galactosa ya que la galactosa-1-P puede formar UDP-galactosa y también glucosa-1-P que puede ir a la glucolisis o a la vía de las pentosas-fsofato, y se acumula menos galactitol.

—> La fructosa puede metabolizarse por diferentes vías. Se absorbe a nivel del intestino. Puede entrar en la vía de la glucolisis gracias a la fosforilación por una hexoquinasa, la fructoquinasa, en el carbono 6 formando así fructosa-6-P por hidrólisis de ATP. La fructosa-6-P gracias a la fosfofructoquinasa y por otra hidrólisis de ATP se convierte en Fructosa-1,6-bisfosfato, que da lugar a gliceraldehído-3-P y a dihidroxiacetona-P por la fructosa-1,6-bisfosfato aldosa A y C (la isoforma B de la aldosa se empleará en la otra vía. Ambos productos se incorporan a la glucolisis. La otra vía a la que puede entrar es la vía de Hers. Se inicia con la fosforilación en el carbono 1 de la fructosa por una cetoquinasa denominada fructoquinasa para dar fructosa-1-P con hidrólisis de ATP. La fructosa-1-P se puede escindir en dos triosas, la dihidroxiacetona-P que es un intermediario de la glucolisis y por tanto continuará por esta vía, y el gliceraldehído. Esta escisión se da por la fructosa-1-P aldosa B. El gliceraldehído que hemos obtenido se fosforilará por la triosa quinasa con hidrólisis de ATP para formar gliceraldehído-3-P que se incorpora a la glucólisis también. Las diferentes isoformas de la aldosa se diferencian, princiapalemte, en el sustrato. Pero no son específicas, puesto que un déficit en una de ellas puede activar más o menos la otra.

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También pueden producirse diferentes déficits de enzimas implicadas en la degradación de la fructosa. Se produce principalmente un déficit de la fructoquinasa (cetohexoquinasa) que bloquea la vía de Hers y toda la fructosa se metaboliza por la vía de entrada a la glucolisis. Se produce también un déficit de la fructosa-1-P aldosa B que provoca la acumulación de fructosa-1-P que hace que se use también la vía de entrada de la glucolisis.

3. GLICOPROTEÍNAS Los oligosacáridos, formados gracias a la formación de enlaces o-glucosídicos entre monosacáridos favorecidos por la unión de estos a nucleótidos, se incorporán a macromoléculas como proteínas y lípidos para formar glucoproteínas o glucolípidos respectivamente.

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Las glucoproteínas: · Son proteínas con 1 o más sacáridos denominados glucanos. · Tienen funciones de reconocimiento. · Son proteínas de secreción: mucosas, hormonas, proteínas plasmáticas. · Tienen tres tipos predominantes de enlace, que pueden ser: - N-glucosídico: entre el grupo amino residual de la asparagina (Asn) y un monosacárido. Se sintetiza con dolicol como precursor, que es un alcohol isoprenoide. Se lleva a cabo en el RER en paralelo al proceso de traducción. La asparagina tiene que estar unido a otros aminoácidos para que se una el carbohidrato y tienen que ser Ser o Thr con el siguiente motivo: Asn-X-Ser-aa Asn-X-Thr-aa N X S/T—> N es la asparagina, la X cualquier aa y la barra indica que puede ir serina o treonina. - O-glucosídico: con Ser o Thr pero no a través del grupo amino. Se forma por acción de glicosil transferasa y no se da en paralelo a la traducción. Esto son motivos de reconocimiento para la glicosilación de la proteína (a través de enlaces glucosílicos) - O-glucosídico con gluco-hidroxilisina (colágeno)

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Las N-glicoproteínas varían en su estructura pero siempre están formadas por dos residuos de N-acetilglucosamina y a continuación una manosa. A partir de esa manosa se producen ramificaciones de manosa, que dan lugar a los diferentes tipos de N-glicoprots: a) Ricas en manosa (High manosa): La rama puede ser lineal o se pueden producir diferentes ramificaciones pero siempre de manosa. b) Complejas: Están formadas por más monosacáridos diferentes siempre a partir de las manosas pero todas las ramas son iguales, teniendo los siguientes monosacáridos: N-acetilglucosamina, galactosa y ácido siálico. Este último aporta carga negativa y es muy importante en la matriz extracelular. También pueden presentar ramificaciones en las N-glucosaminas iniciales. c) Híbridas: Presentan una rama con alto contenido en manosa y otra rama con diferentes monosacáridos como N-acetilglucosamina y galactosa. También pueden presentar ramificaciones en la zona común.

4. PROTEOGLUCANOS En los proteoglucanos predomina el carbohidrato complejo y tiene una pequeña parte proteica. - Más del 95% es carbohidrato (glucosaminoglicanos o mucopolisacáridos). - Tienen un núcleo proteico con 1 o más mucoprolisacáridos. - No son ramificados. - Hay 6 tipos de mucopolisacáridos: ·Ác. Hialurónico ·Condroitín sulfato, que se encuentra en el cartílago ·Dermatán sulfato, se encuentra en la piel ·Queratán sulfato, se encuentra en la queratina y por lo tanto en la piel

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·Heparán sulfato, que es como la heparina pero sulfatado, se encuentra en vasos sanguíneos. ·Heparina que es un anticoagulante, sirve como punto de anclaje de proteínas en vasos sanguíneos. Es un antitrombótico.

Los proteoglicanos presentan estructuras muy diversas: -Serglicina, es pequeña, no se encuentra anclada y está en el medio extracelular. -Sindecán o glipicán, que están anclados a la membrana y son pequeños. -Versicán, neurocán y brevicán que son más grandes. -Agrecán, que es mucho más grande y tiene muchas unidades de polisacáridos. Se unen a las proteínas para aportar capas y son osmóticamente activos por lo que son fundamentales para llenar de agua el cartílago.

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