Actividad Herencia Multifactorial (1) PDF

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Actividad: Leer el resumen, responder las preguntas. Realizar en su cuadernode tareas (manuscrito, rubricar cada página con su nombre, matricula, fecha).Resumen conceptos de herencia multifactorial: capítulo 8 del libro "Genética enmedicina", Thompson and Thompson, 7ma.Genética de las enfermedades c...

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Actividad: Leer el resumen, responder las preguntas. Realizar en su cuaderno de tareas (manuscrito, rubricar cada página con su nombre, matricula, fecha). Resumen conceptos de herencia multifactorial: capítulo 8 del libro "Genética en medicina", Thompson and Thompson, 7ma.

Genética de las enfermedades comunes con herencia compleja La herencia multifactoria resulta de interacciones entre ciertos factores genéticos y ambientales, ocasionando morbilidad y mortalidad prematura, aparecen con más frecuencia entre los familiares de los individuos afectos que en la población general. Los efectos poligénicos o multigénicos (interacciones gen-gen) resultan en elevación o disminución de la susceptibilidad a la enfermedad, que al ser combinadas con variadas exposiciones ambientales sistemáticas (interacciones gen-ambiente) desencadenan, aceleran, exacerban o protegen contra la enfermedad. La incidencia de los trastornos con herencia multifactorial al nacimiento es ~ (Rimoin DL, Connor JM, Pyeritz RE, 1997). Esta complejidad tiene como consecuencia que el cálculo del riesgo individual de las enfermedades no sea posible con medidas precisas, por lo que los riesgos se deducen empíricamente. En este orden, los fenotipos complejos de las enfermedades multifactoriales se clasifican en dos categorías principales: los rasgos o discreto y los en los cuales se aplican métodos para determinar las contribuciones relativas de los genes y del ambiente en estas enfermedades. Por ejemplo, para análisis genético de los rasgos de las enfermedades cualitativas se debe determinar si existe: Agregación familiar por coincidencia o como resultado de factores genéticos (detectados con mapeo genético) o ambientales comunes a los miembros de la familia. Dentro de las medidas estadísticas que determinan la agregación familiar se encuentran: Riesgo relativo r (razón entre la prevalencia de la enfermedad en los parientes de una persona afecta y prevalencia de la enfermedad en la población general), Estudios de casos y controles (compara frecuencia historia familiar positiva Vs frecuencia de historia familiar positiva de controles por edad, ocupación, etnia y sin la enfermedad; los resultados puede ser afectado por sesgos de detección y de recuerdo). Concordancia y discordancia términos que hacen alusión a si dos individuos emparentados presentan la misma enfermedad o no, respectivamente. La discordancia del fenotipo en los parientes que comparten un genotipo guarda relación con la exposición a factores ambientales o factores aleatorios; la concordancia de un fenotipo puede darse si poseen genotipos predisponentes diferentes, como las genocopias y fenocopias. La frecuencia de la concordancia aumenta a medida que se incrementa el grado de parentesco. Dentro de las medidas estadísticas para determinar concordancia y alelos compartidos entre parientes están: Cálculo del número promedio de alelos, para cualquier locus, que se espera que un hermano comparta con otro: 0,25 (2 alelos) + 0,5 (1 alelo) + 0,25 (0 alelos) = 1 alelo, Controles de miembros familiares no emparentados: incidencia de la enfermedad en los miembros familiares no emparentados (hijos adoptivos, cónyuges) con la de los parientes biológicos. En el contexto de gemelos monocigóticos (MC) y dicigóticos (DC) se utilizan los siguientes métodos de comparación: Concordancia de la enfermedad en gemelos MC (100% indica que los factores no genéticos desempeñan un papel importante en la enfermedad, Ejemplo: infecciones, dieta, mutaciones somáticas por envejecimiento o diferencias en la inactivación del cromosoma X), Comparación concordancia entre gemelos MC y DC del mismo sexo (concordancia en MC que DC nos da evidencia sólida de que existe un componente genético en la enfermedad), Concordancia gemelos criados por separado (importancia factores genéticos comunes, que el ambiente compartido). Sin embargo, pese a la gran utilidad de los estudios de gemelos para separar los factores ambientales de los genéticos, existen diversas limitaciones como: reordenamientos somáticos de los loci diferentes, las exposiciones ambientales intrauterino y extrauterinos, estimación promedio no ser precisa por alelos predisponentes relevantes o factores ambientales diferentes distintos en la pareja, el sesgo de detección voluntaria o poblacional.

Para análisis genético de los rasgos cuantitativos se deben identificar los genes, alelos responsables y el grado de contribución de los genes a esa variabilidad. Dentro de las medidas utilizadas se encuentran: Distribución normal del fenotipo cuantitativo utilizando la curva de Gauss (parámetro fisiológico mensurable con una media y una varianza), Agregación familiar (coeficiente de correlaciones positivas o negativas de sus valores reales entre los familiares y la población general; parentesco entre individuos de una familia, probabilidad compartir alelos en los loci que determinan un rasgo cuantitativo y correlación entre sus valores), Heredabilidad ( h2: fracción de la varianza fenotípica total de un rasgo cuantitativo de causa genética; a heredabilidad contribución de las diferencias genéticas; dificultades prácticas para medir e interpretar la h2: exposiciones ambientales, mecanismo de herencia subyacente, grupo poblacional y de las condiciones de vida), Estimación de la heredabilidad a partir de estudios de gemelos (Varianza en parejas DC – Varianza en parejas MC, dividido entre Varianza en parejas MC). Se considera que la principal limitación de estos estudios descritos, radican en las influencias ambientales. Genética y modificadores ambientales en las enfermedades monogénicas: Las variaciones en el fenotipo de fibrosis quística (FQ) varían según los alelos mutados en el gen CFTR, las mismas no son idénticas a otros alelos, loci y fenotipos; por lo que se considera actúan como modificares genéticos de severidad (MBL2 y TGFB1). Rasgos multifactoriales con factores genéticos y ambientales conocidos Retinitis pigmentaria digénica: Heterocigotos para mutación de cambio de sentido en gen que codifica la proteína periferina de la membrana fotorreceptora, o para un alelo nulo en el otro gen, que codifica otra proteína de la membrana fotorreceptora (Rom1), no desarrollan la enfermedad; sin ningún factor ambiental conocido que ejerza influencia sobre la presencia de la enfermedad o su severidad. Trombosis venosa cerebral idiopática: Se reconocen tres factores que en conjunto y de forma aislada (dos genéticos y uno ambiental) conducen a riesgo de hipercoagulabilidad: Mutación del factor V Leiden (FVL, Arg506Gly que conduce a aumenta la estabilidad de la proteína y alarga la duración de su efecto procoagulante, su frecuencia alélica ~2,5% en la población blanca), Mutación de la Protrombina (20210G>A que conduce aumento mRNA con elevación de la traducción y niveles de la proteína, afecta ~2,4% de los blancos son heterocigotos) y Anticonceptivos orales que contengan estrógenos sintéticos aumenta el riesgo de trombosis entre 14 y 22 veces, con independencia del genotipo existente en el FVL y en los loci de la protrombina. En el campo obstétrico es de sumo interés la mutación de un alelo MTHFR, implicado como factor de riesgo para trombosis arterial placentaria, preeclampsia grave, separación prematura de la placenta de la pared uterina, RCIU y muerte prenatal. En otro orden, la asociación riesgo de TVP con mutación de FVL es siete veces en heterocigotos y 80 veces en homocigotos, con mutación de la protrombina dos a tres veces, para pacientes con ambas mutaciones es 20 veces superior que la población general. Enfermedad de Hirschsprung: Ausencia completa de algunas o todas las células ganglionares intrínsecas de los plexos submucosos y mientéricos del colon, 1:5.000 recién nacidos, presenta heterogeneidad genética (efecto aditivo de los alelos de susceptibilidad en los loci RET (10q11.2, que codifica RET receptor de la tirosincinasa), EDNRB (13q22, que codifica el receptor de endotelina B acoplado a la proteína G) y EDN3 (20q13, que codifica su ligando la endotelina 3). En HSCR se evidencia penetrancia incompleta y dependiente del sexo, expresividad variable, modificadores genéticos. Diabetes mellitus tipo 1 representa 10% de los casos de diabetes, incidencia en la población blanca de alrededor de 1 en 500 (0,2%), y es menor en poblaciones africanas y asiáticas. El 95% de los casos se asocian con alelos concretos del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) que son heterocigotos para los alelos HLA-DR3 o HLA-DR4, DRB1, DQB1 (asociado a susceptibilidad y resistencia) en el locus clase II del HLA. Otros loci que también Enfermedad de Alzheimer: Afección neurodegenerativa, crónica y progresiva, fatal que afecta al 1-2% de la población de EE. UU. Es la causa más común de demencia en las personas mayores y 1/2 casos de demencia. El diagnóstico definitivo se realiza post mortem por sus características neuropatológicas de agregaciones de proteínas (placas -amiloides y ovillos neurofibrilares). Existen tres raras formas AD y una que presenta agregación familiar y una elevada razón de riesgo relativo típica de los trastornos con herencia compleja.

Dentro de los factores  

.

 Malformaciones congénitas multifactoriales

Defectos del tubo neural: La anencefalia, la espina bífida oculta o abierta con meningocele o mielomeningocele, son una de las primeras causas de morbimortalidad en la primera infancia. La incidencia varia de 1% en Irlanda al 0,2% o menos en EE. UU. La variación se asocia a factores sociales y la estación del año. DTN se vincula a bridas amnióticas, defectos monogénicos de expresión pleiotrópica, cromosómicos y ciertos teratógenos. El factor aislado más importante implicado en la causalidad de los DTN es el déficit de ácido fólico, sobre todo cuando es potenciado por una variante genética de la enzima MTHFR. de la terapia preventiva con ácido fólico y el cribado materno de la AFP proporcionarán importa Labio y paladar hendido:

teratógena (embriopatía rubeólica, talidomida o anticonvulsivantes. Los casos No Sindrómicos pueden ser por

Cardiopatías congénitas: Comprenden un grupo heterogéneo de defectos con diferentes incidencias poblacionales y riesgos empíricos. Se estima una frecuencia entre 4-8:1.000 nacimientos, unos por mecanismos monogénicos o cromosómicos y en otros por exposición a teratógenos (rubéola, diabetes materna). De forma general, se distinguen cinco grupos principales de cardiopatías congénitas: lesiones que afectan al flujo, defectos de migración o de muerte celular, anomalías de la matriz extracelular y defectos del crecimiento dirigido. Enfermedades mentales: afectan al 4% de la población mundial, los procesos más graves comprenden:

Enfermedad de las arterias coronarias (EAC): Es la primera causa de morbilidad y mortalidad en el mundo desarrollado, provoca ~450.000 muertes al año en EE. UU. . Factores de riesgo implicados: diabetes, el tabaco y la hipertensión, en gemelos con un infarto antes de los 65 años, el riesgo del segundo es 6-8 veces en MC, y 3 en DC. En gemelas 15 veces si son MC y sólo 2,6 veces en DC. Se han implicado a un gran número de genes y sus productos génicos implicados en EAC: trasporte y metabolismo de lípidos séricos (colesterol, APOE, C-III, receptor LDL y lipoproteínas), ECA, inhibidor de la activación del plasminógeno 1, GPIb/IIIa, entre otros.

Bibliografía 1. Nussbaunn, R.L., Mclnnes, R.R., Willard, H.F., (2008). “Thompson & Thompson Genética en medicina”. 7ma edición. Amsterdan, Elsevier Masson.

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