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NataliaRiccoPacheco  

Tema 13: Herencia Multifactorial 1) DEFINICIÓNDEENFERMEDADMULTIFACTORIAL 

Cuandounaenfermedadseo porlainfluenciade sedenomina ,perohay ciertaspatologíasquenosonconsecuenciadelamutacióndeunúnicogenodeunaanomalía cromosómicaenconcreto,sinoquesonel deunacompleja demúltiples  .Setratadeenfermedadesque,aunquepuedenpresentarmayorincidenciaen determinadasfamilias, siguenun .

Fig1‐Diferentesrelacionesentregenesycaracteres.



 Los queestáncausadosporefectoscombinadosdemuchosgenes,son Cuandolosfactoresambientalestambiénprovocanvariaciónenelfenotiposeconsideraquees multifactorial.   Unbuenejemplodeherenciamultifactorialsonla  l.Enesteultimocaso,hayunacorrelaciónentrelapresiónarterial delosprogenitoresyladeloshijosyhaydatosconcluyentesqueindican quelosgenesjueganunpapelensudesarrollo.Peronohayqueperder devistaquetambiénestáinfluidaporfactoresambientalescomopueden serladietayelestrés. EnelapartadoAdelafigura2serepresentaladistribucióndelaaltura enlapoblaciónsuponiendoqueestácontroladaporunúnicolocuscon losgenotiposAA,Aayaa,locualdacomoresultadounagráficapoco realistaparaelfenotipodelaestatura.EnelapartadoBsesuponeelcaso enelqueestuviesecontroladapordosloci,locualacercalagráficahacia unadistribuciónnormal.Finalmente,enelapartadoC,setienenen cuentamúltiplesfactores,cadaunodeellosconunefectopequeño (modelomultifactorial).Así,seobtienenmuchosfenotiposposiblescon ligerasdiferencias.Estadistribuciónencampanaestápresenteenciertos rasgosquepuedenmedirsedemaneracontinua,comoloscaracteresya mencionados.   Fig2‐Herenciamonogénica,herenciapoligénicay herenciamultifactorialrespectivamente.

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 2) DELAENFERMEDADMULTIFACTORIAL  Esimportanteentendercomoseheredanlasenfermedadesmultifactoriales,yaquesonlas enfermedadesgenéticas ytienenun ,alprovocarenfermedadymuerte prematuraendosdecadatresindividuos.          Fig3‐Prevalenciadelosdiferentestiposdeenfermedades,segúnlaedad.

  enfermedades siguenuna enforma de ,nisiguenlospatronesesperadosenlas enfermedadesmonogénicas.Elcomportamientodeestas enfermedadesseexplicaconla  cuyosignificadoradicaenqueenalgunas enfermedades,hacefalta    Enlaimagenseobservaqueparaciertaafección,elumbral desusceptibilidades  estosignificaquesitenemosencuentalosfactoresque intervieneneneldesarrollodeesaenfermedad,envarones nohacefaltaquetodosesténpresentes:conmenosfactores yaessuficienteparaquesemanifiestelaenfermedad,esto significaquesonmássusceptibles.Enalgunas enfermedades,elumbraldesusceptibilidadesel  . Hayvariasmalformacionescongénitasquecuadranconeste modelo,entreellasel ,fisurapalatina,defectos deltuboneuralcomoanencefaliaoespinabífida,piezambo yalgunas congénitas.   Fig4‐umbraldesusceptibilidad,condicionadoporelsexo.

      

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3) CRITERIOSPARA

UNAENFERMEDADMULTIFACTORIAL

 Avecesesdifícildiferenciarlasenfermedadesmultifactorialesdelasenfermedadesmonogénicascon penetranciareducidaoexpresiónvariable,porellohacenfaltaunaseriedecriteriosparadefinirla:  ‐ El derecurrencia sihay delafamilia :elriesgode recurrenciadeloshermanosparasufrirdeterminadaenfermedadaumentasiloshermanos anterioreslahanpadecido.Estonosignificarealmentequeelriesgodelafamiliacambie,sino queconcadanacimientosedisponedemásinformaciónacercadelverdaderoriesgodela familia:sitienen ,estarán enladistribuciónde que sisolofueseuno.Enenfermedades .  ‐ Sila delaenfermedades :indicaquelapersonaafectadaestá másaltaenladistribucióndesusceptibilidad.Porejemplo,lapresenciadelabioleporino bilateral,confieremásriesgoderecurrenciaquesifueseunilateral.   ‐ El derecurrencia conrapidezenlos :espocoprobable quetodoslosfactoresderiesgo,tantogenéticoscomoambientales,sereproduzcanenun parientelejano.  Los comparten ,poresoelparecidofamiliarenrasgoscomolapresiónarterial esreflejodefactoresgenéticosyambientalescomunes.Determinarlainfluenciarelativadeestos factorespuedellevaraunmejorconocimientodelaetiologíadelaenfermedadytambiénpuedeserútil enlaplanificacióndeestrategiasdesaludpública.Frecuentementeseusanestrategiasdeinvestigación paradeterminarlainfluenciarelativadelosgenesyelentorno.Entrelasdiferentesestrategias,lasmás utilizadassonelestudiodecasosengemelosyenfamiliasdeadopción,paradeterminarlosdiferentes factoresqueintervieneneneldesarrollodelaenfermedad.Estospuntosserántrabajadoseneltema14 (casoclínicosobregenéticadelaemocionalidadnegativa)  Así,una enlaquela genéticaesrelativamente (comoelcáncerde pulmón)podría difundiendobuenoshábitoscomoevitarelconsumodetabaco,perocuando unaenfermedadtieneuncomponentehereditariorelativamentemayor,comoenelcáncerdemama, debeaumentarseelestudiodelosantecedentesfamiliares.    4) DELASENFERMEDADESMULTIFACTORIALESCOMUNES  Las sontrastornos relativamente .Pordefinición, sonlos Otrostrastornosmultifactorialescomola otrastornos sedesarrollanconlae ytambiénpresentaneltípico patrónmultifactorial.Esteapartadopretendedarlainformaciónbásicasobrelosdatosdisponibles acercadelasenfermedadesmultifactorialescomunes.    

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a) : Aproximadamenteel presentanunamalformacióncongénita,la de etiología .Normalmente,losrasgosderecurrenciadeloshermanosparaestostrastornos varíaentreel1–5%.Algunasmalformacionescongénitascomoellabioleporinoolafisurapalatinason relativamentefácilesdesolventarynoseconsideranproblemasgraves.Losdefectosdeltuboneural suelentenerconsecuenciasmásgraves. Aunquehayalgunosgenescandidatos,lamayoríadelos genéticosquecontribuyena malformacionescongénitas perolosfactoresambientalesquecausan malformacionescongénitasestánmejoridentificados.    b) Trastornosmultifactorialesenla :  esla ,lacausasubyacentemás frecuenteesla comoconsecuenciadelestrechamientodelasarteriascoronarias (ateroesclerosis).Esteestrechamientoreduceelflujodesangrealcorazónypuedeacabaren  oen silaateroesclerosisestáenarteriasqueirriganalcerebro.Losfactoresderiesgo son:obesidad,tabaquismo,hipertensión,hipercolesterolemiayantecedentesfamiliares. Cuandoelgenquecodificaelreceptordelipoproteínadebajadensidad estáen para unadeterminadamutación,multiplica pordoslosvaloresdeLDLyaumentala probabilidaddeEC Mutacionesenelgenquecodificapara laapolipoproteínaB modificala unióndelaApoBalreceptordeLDLy aumentaslosvaloresdeLDLcirculantes ensangre. Variosgenesquecodificanpara (importantesen elprocesodeaterosesclerosis)también estánestrechamenteimplicados.  Fig5‐ImportanciadelLDLryapoBenelcontroldeLDL

    setratadeldañocerebralcausadoporuna sanguíneadel debidoauna deunaarteria. Esunaconsecuenciaconocidodevariostrastornosmonogénicascomola otrastornos severosde (mutacionesenDNAmitocondrial)y (enfermedadautosómicadominante). Engeneral,los estánpresentesenestetipodeafeccionesynoesraroobservarquedefectosen proteínasimplicadasencoagulación,esténíntimamenterelacionadosconeldesarrollodeictus.  enel produceunamatorsusceptibilidadalacoagulación   

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:tieneunaprevalenciamundialdel %yesunfactorderiesgodeEC,ictusyenfermedad renal.Los srelacionadossonuna ,   Laregulacióndelapresiónarterialesunprocesomuycomplejo enelqueinfluyensistemasfisiológicostalescomoactividad renal,transporteiónicocelular,tonovascularyfuncionamiento cardíaco,porloqueseestánestudiandogenesqueregulen concretamenteestosaspectos,parapoderdilucidarsuefecto globalenlapresiónarterial. Sehanidentificado quepueden  formashereditariasrarasdehipertensióny  queasuvezafectaal arterial.   Fig6‐Diferentesfactoresqueintervienenenel desarrollodehipertensión.

   :elcánceresresponsabledel delasmuertesentodoelmundo.SegúnlaOMS, “Aproximadamenteun30%delasmuertesporcáncersondebidasa  índicedemasacorporalelevado,ingestareducidadefrutasyverduras,faltade actividadfísica,consumodetabacoyconsumodealcohol” Sehanaislado ,perolos desempeñanun muy enlaetiologíadeestaenfermedad.  :enmujeresconfamiliaresde .El aumenta sy siestos cáncer   Losgenesmásrelevantesquese sabequeinfluyenenesta enfermedadson , loscualesintervienenenla  síndromescomoeldeLi– Fraumeni,enfermedadde Cowdenoataxia–telangiectasia cursanconcáncerdemama. Algunosfactoresambientales incrementanelriesgode desarrollarcáncerdemamacomo la ,tenerel  añosde edad,alimentacióncon  ,consumode  restitutiva.  Fig7‐FuncionesdeBRCA1

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  :elriesgodeunapersonacon  dosotresveces. Puedeserconsecuenciademutacionesenelgen odealgunodelosgenesquereparanlos erroresdeemparejamientodelDNA.Al  yprobablementeestácausadoporunacompleja interacciónde . Losfactoresambientalesderiesgoparaestaenfermedadsonla yuna alimentacióncon .  :alrededordel deloscasosdecáncerdepróstatasedebena .Familiaresafectadosenprimergradoaumentandosytresvecesel riesgodepadecerlaenfermedad.Enlamayoríadeloscasoslaedaddeinicioestardía. Unodelosgenesasociadoseselgen quecodificaparalaribonucleasaL,éstaes responsablederegularlaproliferacióncelularyapoptosis.El  contienealgunasregionesqueconfieren  Losfactoresnogenéticosderiesgopodríanincluiruna Comola progresióneslentayesposibledetectarlomediante en generalesposible .  setratadeungrupoheterogéneodetrastornos,todoscaracterizadospor elevada.



 :seproducedebidoala delpáncreasporcélulasT. paravivirysuelepresentarse s.Elriesgodeque los deafectadospordiabetestipoItambiénlapadezcan,esdel .Hayindiciosde quedeterminadas podríandesarrollarestaafeccióndebidoaunaactivación delarespuestaautoinmune. Unamutaciónenelgen aumentaconsiderablementeelriesgodesufrirestaenfermedad.El  DM.Diferenciasenelnúmerode delgendelainsulinapodríanalterarlatranscripcióndel genyvariarlasusceptibilidad.  representamásdel detodosloscasosdediabetesysuincidencia amedidaquecambiala haciaun .Laspersonasafectadas endógenaperolas  porqueson ELriesgode queenlos pacientesconDMI,engeneraloscilaentreel La eselotrofactorderiesgoya que .Sehavistoqueel puede el riesgodedesarrollarDMII.Elgenmássignificativoquesehadetectadocodificaparaunfactorde .Tambiénsehaasociadoal  unfactordetranscripciónqueintervieneenla      

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 esunfactorderiesgodeenfermedadescomo



. La

entre

ysu ypodríaatribuirsetanto afactores comoafactores scomunes:mismaalimentacióny hábitosdeejercicio. Variosgenesintervienenenlaobesidad humana,unodeelloseselgenquecodifica parala ysureceptor.Estaesuna hormonaqueessecretadaporlos y mediantesuunióna célulasdel .Otrosgenesque tambiénintervienensonla  ysureceptor (MC4R)  Fig8‐Viadelamelanocortina



Bibliografía  LIBROS 



GenéticaMédica,4ªedición.Jorde,Carey,Bamshad.



ConceptosdeGenética,8ªedición.Klug,Cummings,Spencer.



Asesoramientogenéticoenlaprácticamédica,1ªedición.Delgado.

     ARTÍCULOS 

 MechanismsofDisease:geneticcausesoffamilialhypercholesterolemia AnneKSoutarandRossiPNaoumova NatureClinicalPracticeCardiovascularMedicine(2007)4,214‐225   BRCA1andBRCA2:1994andbeyond StevenA.Narod&WilliamD.Foulkes NatureReviewsCancer4,665‐676(September2004)   Geneticsandpathophysiologyofhumanobesity Cummings,M.W.Schwartz(2003) Annu.Rev.Med.54453–471.

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