Appunti, Diuretici - Medicina interna ii can.a - a.a. 2014/2015 PDF

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Prof.Veglio SUI DIURETICI In questa lezione il Professore ha parlato di farmacocinetica e farmacodinamica di alcune classi di diuretici o diuretici singoli commentando le slide senza un vero e proprio filo conduttore. Senza slide potrebbe risultare un po’difficile in alcuni - pochi! - punti, tuttavia, è una sbobina intuitiva, con pochissime nozioni nuove e un po’di ripasso di fisiologia renale. TP = Tubulo Prossimale TD = Tubulo Distale Questi sono i meccanismi di farmacocinetica: come si distribuiscono i farmaci Voi immaginate un basso regime di filtrazione, ad esmpio se ho un’insufficienza renale importante: il passaggio dall’arteriola afferente all’ efferente è minore del normale, quindi il farmaco arriva al TP, poi questo lo secerne con meccanismo attivo finchè vada ad agire sull’ansa di Henle o sul TD: Quindi nell’insufficienza renale, soprattutto se severa, dovrò dare aumentate dosi soprattutto di certi tipi di diuretico tipo quelli dell’ansa. Quando ho bassa perfusione, bassa pressione, il diuretico peggiora, ha meno efficacia, perché la pressione di filtrazione viene inficiata. Ora facciamo una carrellata sui meccanismi d’azione dei diuretici. Prendiamo in considerazione il più utilizzato nell’ambito dell’ipertensione, NON nello scompenso: i diuretici tiazidici o simil tiazidici.  

L’Idroclorotiazide generico in formulazione orale da 25 mg (ISIDREX) Il Clortalidone (sulfonamidco simil tiazidico) in formulazione orale, compresse da 25 mg

Notate che 25 mg di clortalidone è come utilizzassi 50 mg di idroclorotiazide, quindi 12.5 di clortalidone sono 25 mg di Idroclorotiazide. Perchè questa differenza ? Per la lunga durata d’azione: il secondo dura fino 40 ore, ha un’emivita molto lunga, quindi si accumula. Le formulazioni risalgono agli anni 70, sono posologie storiche. Convenientemente si usa l’idroclorotiazide 12.5. Ora vediamo come l’idroclortiazide venga assorbito nel TP. Arriva dall’interstizio dopo il passaggio capillare e utilizza il trasportatore degli anioni organici acidi dicarbossilici: c’è uno scambio. Per cui utilizzando questo sistema di pompa attiva, entra nella cellula e viene scambiato con il trasporto degli urati, questo Exchange anioner transporter, che effettua lo scambio per raggiungere l’equilibrio tra anioni e cationi: l’idroclorotiazide che ha un ossidrile dal citoplasma della cellula del TP passa nel lume e da lì va ad agire a livello del TD nella sua parte contorta sul trasportatore sodio cloro, facendo sì che il sodio e il cloro non vengano riassorbiti. Inoltre facilita l’escrezione del potassio. Abbiamo visto quindi come entra, come va ad agire e il meccanismo di farmacodinamica. Il punto che ci interessa è che sono diuretici che agiscono molto bene quando la performance renale è buona, come minimo da 50 cc minuto in su. Sotto questo livello hanno meno indicazioni perché il filtrato glomerulare è ridotto, viene tutto riassorbito a livello del TP e dell’ansa di Henle e quello che arriva a livello del TD con la preurina è risibile. Quindi sono diuretici che non vanno dati nello scompenso cardiaco, quando abbiamo un interesse ad avere un’azione diuretica di volume.

manca un minuto di lezione che non si sentiva In rapporto alla Furosemide il diuretico tiazidico ha un’azione di 1:4. I tiazidici hanno un effetto antipertensivo: l’effetto diuretico si esercita nelle prime 4-6 settimane e tende a declinare, perché intervengono altri meccanismi dei tiazidici intrinseci alla loro molecola : un’azione che li assimila a vasodilatatori simil Calcioantagonisti, per attività pleiotropica intrinseca delle molecole. Per cui dopo 4-6 settimane finisce l’effetto diuretico e interviene l’effetto vasodilatatore misto prevalentemente arteriolare e capillare e quello determina una riduzione della pressione MOSTRA UN GRAFICO: tempo sulle ascisse, valore pressorio sulle ordinate, curve con diversi diuretici che valutano l’abbassamento della pressione nel tempo. Si confrontano posologie da 5 e 20 mg: il calo pressorio maggiore avviene sempre nella prima ora, ma la differenza tra le due posologie è nella curva DOSE EFFICACIA: io do una dose maggiore, la durata è la stessa, ma l’azione sul decremento pressorio è maggiore. Quindi i farmaci possono essere dose durata o dose risposta - detto anche dose efficacia E queste sono curve dose-efficacia tipiche dei diuretici, sia tiazidici che dell’ansa. Sempre parlando di Farmacodinamica dei diuretici, prendiamo in considerazione l’elettrolita che cambia il bilancio diuretico: il Sodio. Il Sodio e l’acqua: trattengo sodio, mi gonfio come una rana, elimino sodio, divento come un’aringa del mar Baltico. Poiché il Sodio viene riassorbito al 70% dal TP, al 20-30 % dall’Ansa di henle, il restante 10% tra TD e collettore, noi agiamo su questi due distretti: ansa ascendente e TD Cosa succede: quando do un diuretico io blocco questi due sistemi di assorbimento, quindi avrò escrezione di sodio, di quel rimanente 30%. Se utilizzo il diuretico dell’ansa in un utilizzo cronico cosa succede? Che non ho riassorbimento di sodio e chi si attiverà? Il TD, che però trasporta al massimo il 10%. Allora cercherà di aumentare la sua capacità, ma non riuscendovi, un po’di Sodio verrà perso. Se io faccio una doppia associazione e blocco anche il TD contorto, la doppia associazione potenzia l’effetto diuretico: è un vantaggio teorico! Però nella pratica si utilizza ? Normalmente no! A meno che non ci sia refrattarietà: un paziente che non ha risposto al diuretico con insufficienza renale refrattaria o scompenso cardiaco refrattario. Addirittura posso fare un blocco a tre sistemi: ansa, tubulo distale e risparmiatori di potassio, intervenendo con una tripla che blocca anche l’ultimo assorbimento mediato dall’aldosterone. L’associazione ha un suo razionale solo in condizioni elettive, sennò rischiamo l’iposodiemia marcata e rischiamo di perdere altri ioni come il potassio e iposodiemia più ipokalemia non è il massimo. Qui vediamo, sempre sul meccanismo d’azione del diuretico, due tipi di atteggiamento, di pratica clinica sulla tipologia di somministrazione: tra utilizzare diuretico in bolo o continuo. Avrò due tipologie di risposta, mio indicatore è la creatinina.( MOSTRA UN GRAFICO che valuta la differenza dell’incremento della creatinina tra somministrazione continua e a bolo). La creatinina se uso un diuretico aumenta, perchè riduco il volume e la pressione di filtrazione, però è un effetto che voglio ottener perchè voglio aumentare l’eliminazione della creatinina, per garantire uno stimolo, tramite la diuresi osmotica per scaricare il mio soggetto che ha un sovraccarico di liquidi. Quando disidrato un pz la creatinina aumenta sempre, è tipico degli scompensati: se faccio una manovra diuretica importante tendenzialmente la creatinina tende ad aumentare, allora bisogna bilanciare: l’ho disidratato ma lo riidrato un po’per fare un bilancio tra entrate e uscite e questo te lo fornisce oltre che la diuresi, anche il valore della creatinina: se sale troppo l’ho disidratato troppo. Quindi (mostra che la p non è statisticamente significativa) tra bolo e continua non c’è differenza: entrambi possono causare un l’aumento della creatinina.

Invece se valutiamo tra bassa dose e alta dose, anche lì se valuto la bassa dose non dovrebbe aumentare in assoluto la creatinina, ma se lo paragono rispetto all’alta dose non c’è differenza, quindi l’incremento rispetto alla creatinina iniziale non è statisticamente significativo (qua non è molto chiaro senza slide) A proposito di dosaggi. Parliamo di Furosemide e Torosemide: Lasix e Toradiur. Sono sempre diuretici di origine sulfamidica (quindi se c’è allergia shiftiamo verso l’acido etacrinico quando d obbiamo usare diuretici dell’ansa) MOSTRA UN GRAFICO: abbiamo le clearance tra 50 e 20 e meno di 20. Questi sono i dosaggi  

LASIX fiale 20 mg, LASIX compresse 25 mg MEGALASIX fiale 250 mg, MEGALASIX compresse 500 mg (Megalasix orale di solito se ne usa metà o un quarto)

Andiamo a confrontare la titolazione: ho un pz che trattavo con 4 fiale 2 volte al giorno, cioè 8 fiale, 160mg in fiale. Domanda: quando lo dimetto gli devo dare 160 mg in compresse??? NO ! devo stare quasi al doppio perché la biodisponibilità, l’assorbimento etcetera fanno sì che l’equivalente sia circa il doppio. Sembra spannometrico ma non lo è. Questi sono i dosaggi equivalenti. E questo avviene perché la fiala ha una biodisponibilità elevatissima rispetto alle compresse, non passando nel attraverso enteroepatico. Altro fattor che modifica l’azione del diuretico: l’ALBUMINEMIA. Se l’albuinemia è bassa avrò minor azione, se l’albumina è normale vado a target. Quindi quando ho bassa albuminemia e non ho risposta è inutile che aumenti il dosaggio della furosemide, perchè quella viene filtrata libera, non coniugata. Se il farmaco è legato all’albumina non passa nel filtrato: va dall’afferente all’efferente, all’interstizio, alle cellule del TP, lì attraverso il passaggio attivo degli acidi organici viene secreto e va ad agire sull’ansa di Henle ascendente. Un farmaco per essere attivo, per andare a target deve passare nel filtro renale. Le sostanze devono essere legate a Binding Protein (ricordiamo che ci sono BP aspecifiche come l’Albumina e specifiche come le globuline che trasportando ad esempio alcuni ormoni). L’albumina ha funzione oncotica e di trasporto. Torosemide: non c’è differenza tra formulazione orale ed iv, il dosaggio è equivalente, la biodisponibilità è totale. Per la Furosemide bisogna raddoppiare. Le dosi minime da utilizzare quando si ha un Insuffcienza renale severa, end stage con meno di 20, devo usare elevati dosaggi per quel discorso della filtrazione glomerulare : devo portare il massimo della furosemide con flusso ridotto perché una parte ovviamente non andrà a target, l’altra la dovrò concentrare per garantirmi un effetto tubulare a livello dell’ansa ascendente. Nella sindrome nefrosica con normale GFR il dosaggio orale o iv è uguale, Domanda complessa sul GFR: ma la GFR nella sindrome nefrosica è sempre normale o può essere alterata ? Esempio: ho una proteinuria di 5g, questa si correla sempre a un danno glomerulare. La proteinuria può essere selettiva o non selettiva (macro). Ma il filtrato può essere normale con una macroglobinuria o è sempre alterato ? La sindrome nefrosica ha il GFR normale, ma voi vi attendete che sia sempre così? Che chi ha proteinuria debba sempre avere una creatinina elevata? la creatinina è sempre normale ? tendenzialmente sì, perché se ho una nefropatia glomerulare, un’alterazione della membrana, io

posso avere filtrato normale ma una perdita di proteine per il mio sistema podocitico alterato, questo se è una patologia glomerulare. Se è una proteinuria non selettiva, quindi ho anche una secrezione attiva tubulare, una perdita tubulare, allora posso avere una creatinina normale ma un danno tubulare. Se il glomerulo può essere intatto come capacità filtrante si altera solo per la capacità selettiva, cioè il glomerulo è un’unità filtrante e selettiva in base al peso molecolare, se viene a perdersi quest’azione di filtro, si perde questo spartiacque tra sostanze “meno di 80” “più di 80”. Ma se si sposta il cut off di selettività, io posso avere una funzione di filtrazione glomerulare conservata con una proteinuria. Vedremo casi di sindrome nefrosica in cui ho creatinina 0.6-0.7. Ci sono casi di Sindrome nefrosica con creatinina normale, se invece c’è una Glomerulonefrite complicata che mi determina alterazione della membrana basale, ma anche del glomerulo che ne risulta alterato, allora avrò entrambe, sto pensando al diabetico con la glomerulonefrite membranoproliferativa microangiopatica, soprattutto nel diabetico di tipo I che inizia prima , che avrà la nefropatia diabetica in cui all’inizio potrò avere solo microalbuminuria, in cui abbiamo prima la perdita della selettività della membrana basale, poi ialinosi e nefroangliosclerosi, quindi si avrà insieme insieme  

PERDITA DELLA FUNZIONE DI SELETTIVITA’ con danno della membrana basale e proteinuria DANNO DELLA COMPONENTE FILTRANTE vascolare e quindi riduzione del filtrato glomerulare

in questo caso, in una sindrome nefrosica con normale GFR, che può essere anche una sindrome non diabetica, ad esempio ereditaria, immune…in questo caso il dosaggio del diuretico è elevato! Diciamo che l’utilizzo del diuretico con normale GFR va compensato in base alle situazioni e alla diuresi: in una sindrome nefrosica con normale GFR cercherò di ridurre la proteinuria e utilizzerò altri farmaci. Quello che fa cambiare la posologia è il GFR: GFR basso devo alzare il dosaggio, perché quel poco di furosemide arrivi al glomerulo e possa agire a livello tubulare. Andiamo avanti, questo è il concetto base che caratterizza i diuretici tiazidici: l’effetto principale è natriuretico, la natriuresi porta con sé la diuresi, quindi c’è un effetto acuto di riduzione del volume cardiaco, quindi del volume plasmatico, che determina riduzione pressoria. Se P= g X r dove g è la portata cardiaca, gittata per frequenza, se riduco il sodio riduco il volume e quindi la pressione. Quindi ho una riduzione nelle prime 4-6 settimane legata a questo fenomeno Ma il sistema renale ha meccanismi di autoregolazione: il sistema cerca di riportarsi alla normalità; quando si interferisce con il diuretico, i sistemi antinatriuretici vanno a ridurre la perdita: aumentano il risparmio per un fenomeno a feedback. E’ il sistema iuxtaglomerulare che ha una funzione barocettiva e chemocettiva. Chemocettiva perché c’è è una specializzazione della tonaca media dell’arteriola afferente, dove ci sono le cellule iuxtaglomerulari che si occupa dello stretch di parete: percepisce la pressione dell’at afferente, che riflette quella dell’albero arterioso. Invece la macula densa è una differenziazione delle cellule tubulari del TD che vede la concentrazione di sodio e di acqua. Sono cellule simili a cellule nervose differenziate: l’apparato iuxtaglomerulare è una differenziazione nervosa di barocettori e chemocettori. Se il sensore rileva che la concentrazione di Sodio nella preurina è normale, sta fermo, se è bassa signfica che il sodio è stato riassorbito troppo, se è alta vuol dir che stiamo perdendo troppo sodio e viene attivato il sistema renina angiotensina, di pari passo alle variazioni barocettive di stretching viste sopra. Per cui l’apparato iuxtaglomerulare ha le cellule che sintetizzano e secernono Renina, la quale va ad agire sull’Angiotensinogeno che toviamo nel sangue prodotto dal fegato, che viene trasformato in AT 1 nel fegato, poi nel circolo polmonare, ad opera dell’ACE, diventa AT2 che va a

stimolare le cellule a livello glomerulare surrenalico a produrre aldosterone. Dall’altra parte l’AT2 ha un effetto vasodilatatore di caduta della pressione. Per garantire una buona pressione di filtrazione renale va ad agire sull’efferente per garantire un delta pressorio. NB: Il tono efferente è prevalentemente controllato dall’AT2 (che controlla anche l’Afferente). Concludiamo sottolineando che nello scompenso acuto abbiamo tre meccanismi di compenso: 1.ATTIVAZIONE SIMPATICA a breve termine - vasocostrizione e stimolo del cuore 2. SISTEMA DI RECUPERO SODIO E ACQUA a medio termine (RAAS) 3. IPERTROFIA a lungo termine quindi il sistema che si vede passare troppo sodio a causa dei diuretici attiva il sistema RAAS che va in controtendenza rispetto al diuretico, ma alla fine vincerà il sistema RAAS, quindi noi abbiamo due strade  

Aumentiamo il diuretico diversifichiamo il diuretico e blocchiamo il sistema RAAS

Infine non prevarrà più l’effetto ipotensivo dovuto alla riduzione di volume e di portata, ma quello legato ai meccanismi di vasodilatazione che si esprimono con le proprietà ancillari pleiotropiche dei farmaci che sono vasodilatatori arteriolari

ADI MED INTERNA 15/11/2013 Prof: F. Veglio FARMACODINAMICA DIURETICI Riprende il discorso dalla volta precedente. CONSIGLIO DI STUDIARE LA SBOBINA CON LE SLIDE SOTTOMANO IN QUANTO ALCUNI PUNTI NON SON FACILISSIMI DA COMPRENDERE. Problema clinico : Qual'è l'efficacia dei diuretici in condizioni di danno renale? Nel danno renale cronico noi assistiamo ad un progressivo depauperamento della popolazione nefrogenica ed ad un successivo compenso da parte della popolazione nefrogenica rimasta. Da studi autoptici effettuati su soggetti sani e giovani s'è potuto vedere che alcuni soggetti han un patrimonio nefrogenico di gran lunga inferiore ad altri soggetti pur essendo sani. Questo fatto può essere dovuto a varie cause: ad esempio una madre che sia sottoposta ad un'ipoperfusione placentare durante la gravidanza o che vada incontro ad uno stato di malnutrizione avrà un bambino sottopeso in cui vi sarà una scarsa popolazione nefrogenica, questo soggetto è un ottimo candidato a diventare un iperteso in futuro. Perchè tutto questo? La spiegazione risiede nello scarso sviluppo intrauterino del bambino che alla nascita si troverà un rene ridotto e potrà sviluppare ipertensione in futuro in quanto vi sarà un errata attivazione del sistema renina angiotensina ed un aumento della ritenzione di sodio (questa cosa nn si capisce bene dalla registrazione). Ricordatevi che dovete somministrare i diuretici sempre in base alla clearance del paziente. Nel danno renale acuto in prima battuta devo capire da cosa sia causato il danno. I diuretici che vengono usati in condizioni di danno acuto sono i diuretici dell'ansa (furosemide es) perchè son quelli che garantiscono la strategia diuretica maggiore ovvero andiamo ad agire sul 2030% di riassorbimento del sodio. La proteina su cui va ad agire la furosemide è il cotrasportatore luminare NA-K-2CL , è una proteina di membrana a 12 domini. Ovviamente nell'acuto il danno maggiore avverrà nelle zone più vascolarizzate ovvero l'arteria renale e per questo uso il diuretico dell'ansa, usassi un altro diuretico avrei un effetto minore. Meccanismi di limitata risposta ai diuretici dell'ansa in pazienti con insufficienza renale cronica (Veglio ha sottolineato come sia importante questa tabella ma dato che non ho le slide mentre scrivo la sbobina vi riporto quello che ho copiato mentre spiegava , controllatela sulle slide! ) Lenta risposta (controllare meccanismo Possibile soluzione questa voce sulle slide) Riduzione quota diuretico che raggiunge il rene • •

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Riduzione riassorbimento frazionale NACL Riduzione secrezione diuretici nel tubulo prossimale Riduzione clearance renale con clearance metabolica mantenuta Facilitato riassorbimento NACL tubulo distale

Riduzione flusso ematico renale Ripristinare flusso Competizione con urato ed anioni inorganici

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Acidosi competizione altri farmaci

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Scegliere come diuretico iniziale un diuretico dell'ansa correggere milieau uremico ed iperuricemia Correggere acidosi evitare associazione con probenecide, fans, betalattamici, sulfamidi,acido valproico,metrotrexate,c imetidina,antivirali considerare uso bumetaside o torasemide

per prevenzione oculo e ototossicità • tiazidico+ diuretico dell'ansa se resistente Quando abbiamo un irc in un paziente compensato adeguatamente non dobbiamo per forza somministrare un diuretico. Se mi trovo di fronte ad un paziente con un ira che s'instaura su una precedente irc devo capire di che tipo di ira si tratti : in pronto soccorso ovviamente non posso fare la raccolta delle urine in quanto non v'è tempo. IRA prerenale esempio paziente anziano con broncopolmonite ,calo pressorio come situazione parainfettiva , non s'alimenta , non s'idrata , aforetico. In questo caso prima devo reidratarlo NON imbottirlo di diuretici! Se non migliora posso reidratarlo ed insieme inserire della furosemide per compensare. Successivamente devo comprendere la causa per cui si sia verificata l'ira e vado ad agire su esse. IRA renale. Esempio glomerulonefrite subinfettiva che va a determinare la presenza di complessi immuni a livello renale. La definisco mediante parametri biochimici e guardo il sedimento. Definiamo il sedimento in : • spento (non troviamo nulla al massimo cilindri ialini vecchi) → prerenale • acceso (cilindri granulosi, leuocociti, eritrociti, batteruria , leucocituria, piuria) → renale...